肺弥散功能在慢性阻塞性肺疾病急性加重风险预测中的应用

高隆 张启龙 田慧 任志超

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary, COPD)是呼吸系统最常见的慢性疾病。据统计，中国大约有5 000万COPD患者。COPD不仅患病率高，而且死亡率也高，在世界范围内，COPD是引起死亡的第四大病因[1-2]。大多数COPD患者每年至少有1 次急性加重发作，患者的肺功能往往进一步被损害、疾病更加恶化，有研究表明，COPD急性发作是造成此疾病不断加重的主要病因[3-5]。因此减少COPD急性加重的次数、预防复发对于延缓疾病进展至关重要。本文通过对我院临床资料进行随访回顾性分析，旨在探讨肺弥散功能对COPD患者急性加重的预测价值，以期指导临床的治疗及预防。

资料和方法

一、观察对象

选择2013年1月至2014年12月我院收治的COPD急性加重住院治疗患者467例， 收集观察对象经治疗缓解出院前的血常规、C反应蛋白(C reactive protein, CRP)、血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)和肺弥散功能检测资料，并对患者进行随访，随访时间为1年。纳入合格病例数共计157例，随访期间，失访11例，最终146例患者纳入统计学分析，其中男性89例(60.9%)，女性57例(39.1%)；年龄57～89岁，平均年龄67.7岁；吸烟患者35例(23.9%)，饮酒患者56例(38.4%)；伴随高血压47例(32.2%)，伴糖尿病患者52例(35.6%)，TLCO/VA为78.2%。本文得到医院伦理委员的批准，并签署知情同意书。

二、纳入和排除标准

1. 纳入标准： ①既往已诊断为COPD(GOLD2010指南诊断标准)；②患者自愿接受随访；③患者住院资料齐全且配合检查治疗；④同一患者多次住院，取最后一次住院病历资料。

2. 排除标准： ①COPD极重度需要机械通气的患者；②伴随严重其他器官功能不全的患者；③其它引起肺功能损害的呼系统疾病，如支气管哮喘、肺结核、弥漫性肺间质纤维化、支气管肺癌、支气管扩张、胸廓畸形等；④不合作或精神不正常的患者；⑤住院资料记录不完整。

三、检查方法

收集观察对象经治疗缓解，病情稳定时出院前的血常规、C反应蛋白(C reactive protein, CRP)、血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)和采用单次呼吸法检测肺弥散功能(TLCO/VA)资料，应用Masterscreen-PET 肺功能仪测定(耶格，德国)：受试者最大用力呼气末时吸入含有0.3% 一氧化碳、10%氦气、20%氧气和氮气的混合气体至肺总量，屏气10 s后开始呼气，在呼出大约1 000 ml气体后开始连续测定一氧化碳和氦气的浓度。

四、观察指标

自患者出院前病情稳定时的肺弥散功能检查之日起，每2～3个月门诊进行随访(因故不能到门诊随访的患者，由专人进行电话随访)，平均随访1年。记录患者首次急性加重发作的时间和到随访时间结束后急性加重发作的次数。COPD急性加重的标准为：呼吸困难加重，咳嗽咳痰增加，需要急门诊或者住院治疗。

五、统计学方法

结 果

一、一般情况

467例患者因多数患者出院前未行肺部弥散功能复查或者其他指标不完善，最终纳入合格的患者共计157例。随访期间，失访11例(随访率93.0%)，最后146例患者纳入统计学分析，平均年龄为(67.7±9.8)岁，男性患者89例(60.9%)，吸烟患者35例(23.9%)，饮酒患者56例(38.4%)，伴随高血压47例(32.2%)，伴糖尿病患者52例(35.6%)，TLCO/VA为78.2%。

二、患者出院时的基本情况

出院时，患者白细胞计数高于正常范围的患者占32例(21.9%)，中性粒细胞比例增高者37例(26.1%)，CRP≥10 mg/L的患者55例(37.7%)，ESR≥15 mm/h的患者34例(23.3%)，TLCO/VA≥80%的患者占70例(47.9%)。

三、影响患者急性加重的单因素分析

将BMI、吸烟、饮酒、白细胞计数、中性粒细胞比例、CRP、ESR和TLCO/VA引入Cox风险回归模型中进行单因素分析， 结果显示TLCO/VA(P= 0.012)和中性粒细胞比例(P= 0.048)

表1 影响患者急性加重的单因素分析

对患者出院后急性加重风险有影响，BMI(P=0.546)、吸烟(P=0.414)、饮酒(P=0.338)、白细胞计数(P=0.553)、CRP(P=0.311)和ESR(P=0.218)对患者出院后急性加重风险无影响，结果见表1。

四、影响患者急性加重的多因素分析

将上述因素引入Cox风险回归模型进行多因素分析，结果显示吸烟的患者急性加重的风险较不吸烟的患者增加了75.5%(HR=1.755，P=0.046)，TLCO/VA≥80%的患者急性加重的风险较TLCO/VA<80%的患者减少了46.6%(HR=1.466，P=0.037)，结果见表2。

表2 影响患者急性加重的多因素分析

讨 论

目前认为COPD是一种以气道、肺血管和肺实质的慢性炎症为特征的疾病。肺弥散功能不仅受肺通气及肺泡上皮与毛细血管内皮二者之间的基底膜的影响，还受到肺泡毛细血管血流量的影响[6-8]。一方面，COPD由于气流受限且不完全可逆这一慢性进行性炎症性病变特征[8-10]，反复的炎症刺激使得小气道增厚(主要是参与弥散的呼吸性细支气管壁和肺泡壁)，因而气体交换距离增大，导致弥散膜距离增加[11]；另一方面，由于CODP患者大都存在气流受限或肺气肿而导致自身通气不足引起通气/血流比例失调，这是COPD患者出现肺弥散功能障碍的另一个重要原因[12-13]。此外，随着病情的进展，肺泡破坏加重，气道重塑反复进行，肺泡的毛细血管床被破坏并减少，肺泡间隔组织中的微血管、毛细血管前微动脉也受到破坏[14]，这也是影响肺弥散功能的重要因素。本文结果进一步证明，COPD患者在出现阻塞性通气功能障碍的同时，肺泡弥散功能也随之下降。

COPD急性加重是一种慢性疾病急性发作的过程，其特征是患者出现超过日常波动范围的呼吸系统症状并恶化，且常常需要急门诊或者住院治疗。目前临床上COPD急性加重的主要原因是由感染诱发[15-17]，表现为短期内出现咳嗽、咳痰、气短和/或喘息加重、痰量增多，呈脓性或黏液脓性，可伴发热[15]。关于COPD急性加重的风险预测及其预后的评估，目前有很多研究和模型，有各种评分工具对之进行预测等，如BAPP-65和CURB-65评分，较多的研究者用降钙素原(procalcitonin, PCT)对COPD患者进行急性加重的风险预测，认为COPD急性加重的主要原因是细菌感染，而当发生细菌感染时患者血浆中PCT水平显著升高[18-19]。一般认为，当PCT浓度≥0.25 μg/L时提示细菌感染。而目前应用肺弥散功能对COPD患者急性加重风险进行预测评估的研究报道尚较少。

本文结果发现，吸烟的COPD患者急性加重的风险增加，推测可能是吸烟患者气道慢性炎症反应更严重，且易导致细菌感染，增加COPD急性加重的风险。TLCO/VA<80%的COPD患者急性加重的风险增加，推测可能COPD患者弥散功能受损后，其运动耐量或者最大有氧代谢能力明显降低，当患者劳累或者运动量稍增加后，其急性加重的风险就会显著增加。

综上所述，肺弥散功能可作为预测COPD患者急性加重风险的一个指标，本COPD选取Cox风险回归模型进行单因素和多因素分析，有效控制了混杂因素，但是，本文结果还需要大样本量，多中心的临床试验加以证实。