七氟烷对老年冠状动脉粥样硬化性心脏病患者围术期血流动力学调控和心肌的影响研究

王亦瑶，李毓，韩学昌，邢群智，周民涛，董旭，常俊晓

（河南科技大学第一附属医院 麻醉科，河南 洛阳 471003）

伴随日益加剧的人口老龄化，需行非心脏手术的老年冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）（coronary heart disease，CHD）患者越来越多，而由此引发的围术期心血管事件也呈上升趋势，要保证患者围术期的安全，如何选择麻醉药是关键之一。一些动物实验及心脏手术研究已证明以七氟烷为代表的卤族吸入麻醉药对缺血心肌具有保护作用，而在非心脏手术方面研究很少；本研究探讨七氟烷对老年冠心病患者腹腔镜手术血流动力学调控及心肌的影响，旨在为冠心病患者非心脏手术寻找适合的麻醉药物及方法。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取河南科技大学第一附属医院2015年6月-2016年3月需择期行腹腔镜胃肠手术的老年冠心病患者100例纳入研究。美国医师协会麻醉风险评分ASA（American Society of Anesthesiologists） Ⅱ、Ⅲ级 ；年龄65～75岁；体重50～60公斤。冠心病诊断依据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）缺血性心脏病的诊断标准或行冠状动脉造影经本院心内科资深医师确诊，无肝、肾功能异常和呼吸系统病史，手术时间平均4 h左右；排除标准：①6个月内有急性心肌梗死病史；②术前合并严重的心、肺、肝、肾疾病或其他代谢性疾病；③长期应用镇静类或精神类药物；④对卤化剂过敏或有过敏家族史；⑤1周内吸烟或饮酒者；⑥严重高血压控制不满意者；⑦不愿接受实验操作者。应用数字表随机将患者分入S组（七氟烷组）或P组（丙泊酚组），每组50例。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 麻醉诱导方法

患者入室后开放静脉通路，行桡动脉穿刺置管测压，右颈内静脉穿刺置管，连接BioZ.com无创血流动力学检测仪、TOF肌松监测仪、Datex-OhmadaTM多功能脑电双频监测仪监测血压（systolic blood pressure，SBP/diastolic blood pressure， DBP/mean arterial pressure，MAP）、心率（heart rate，HR）、心电图（electrocardiogram，ECG）、心输出量（cardiac output，CO）、心脏指数（cardiac index，CI）、外周血管阻力（systemic vascular resistance，SVR）、左心室做功（left cardiac work，LCW）、TOF（train of four stimulation）值、脑电双频指数（bispectral index，BIS）、气道峰压（airway peak pressure，Peak）、血氧饱和度（oxygen saturation of blood，SpO2）、呼气末二氧化碳（end-tidal carbon dioxide，ETCO2）、麻醉气体（anesthetic gas，AG）等指标。面罩吸氧（6 L/min）5 min，维持SpO298%以上，静脉点滴盐酸戊乙奎醚注射液0.5 mg，10 min后开始麻醉诱导，咪达唑仑0.04 mg/kg，舒芬太尼0.4～0.6μg/kg，S组患者吸入混合气体（5%七氟烷+纯氧6 L/min），待呼气末浓度达1.5～2.0 MAC（minimum alveolar concentration），P组采用丙泊酚靶控泵注，目标血浆浓度为3μg/ml，BIS值＜70时，静脉注射顺式阿曲库铵0.15 mg/kg，当患者对推动和呼叫无反应，BIS值稳定于45～55，TOF值为0时行气管插管机械通气，设定潮气量8～10 ml/kg，呼吸频率10次/min，吸呼比1∶2。

1.3 麻醉维持方法

术中S组持续吸入七氟烷（1%～3%）以维持呼吸末浓度1.0～1.5 MAC；P组全程丙泊酚靶控输注（1.5～3.0μg/ml）；两组均靶控泵注瑞芬太尼4～6 ng/ml，顺式阿曲库铵0.07～0.10 mg/（kg·h）；手术开始后以1～2 L/min的速度向腹腔内充入3～4 L二氧化碳CO2，气腹压维持在11 mmHg。术中根据呼气末二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide in end expiratory gas，PETCO2）调节潮气量和呼吸频率，维持PETCO2在35～45 mmHg；根据肌松监测数据、BIS值等及时调整药物的浓度，维持TOF值为0，BIS值在40～60范围内；术中补液依据患者的生理需要量，应用0.9%氯化钠注射液及羟乙基淀粉液，晶胶比2∶ 1。当SBP＜90 mmHg，HR＜45次 /min，排除麻醉深度原因，根据患者情况给予适量补液扩容或血管活性药物，使用血管活性药物者剔除实验。关腹之前两组依据患者情况追加舒芬太尼10～20μg，术毕停用各类麻醉药物。

1.4 监测指标

1.4.1 血流动力学监测 在麻醉诱导前（Ta0）、气管插管前（Ta1）、气管插管后 1 min（Ta2）、手术开始（Ta3）、拔管前（Ta4）及拔管后5 min（Ta5） 6个时间点采集患者的MAP、HR、CO、CI、SVR、LCW指标。

1.4.2 心肌酶监测 抽取诱导前5 min（Tb0）、手术结束（Tb1）、术后 12 h（Tb2）、术后 24 h（Tb3）、术后48 h（Tb4）这5个时间点患者的中心静脉血，所有标本加入肝素抗凝管低温离心取血清，采用电化学发光法检测血清心肌肌钙蛋白I（Troponin I，cTnI）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）水平。

1.4.3 瑞芬太尼用量和术后VAS评分 比较两组患者术中瑞芬太尼用量和术后VAS评分。

1.5 统计学方法

采集的数据应用SPSS17.0软件进行处理，计数资料比较采用χ2检验，计量资料以均数±标准差（±s）表示，针对两组人群的两个独立样本的组间比较用成组t检验，组内比较采用重复测量设计的方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

两组患者的性别、年龄、体重指数（body mass index，BMI）、ASA分级、手术时间、因使用血管活性药物剔除例数的比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者的一般情况比较 （n=50）

2.2 两组患者术中血流动力学变化的比较

两组患者术中血流动力学变化的比较，采用重复测量设计的方差分析，结果：①不同时间点的MAP（F=82.481，P=0.000）、HR（F=35.904，P=0.000）、CO（F=4.907，P=0.000）、CI（F=4.872，P=0.000）、SVR（F=7.391，P=0.000）、LCW（F=8.976，P=0.000）有差别。S组Ta1至Ta3时间点的MAP、LCW，Ta1、Ta3时间点的HR、SVR均低于Ta0时间点，差异有统计学意义（P＜0.05）；P组 Ta1、Ta3时间点的 MAP、HR、SVR、LCW，Ta3时间点的CO，Ta2、Ta3时间点的CI均低于Ta0时间点，差异有统计学意义（P＜0.05）。②两组的 MAP（F=10.980，P=0.002）、HR（F=13.215，P=0.001）、CI（F=6.475，P=0.015）有差别。S组Ta1时间点的HR，Ta2时间点的MAP均低于P组同时间点，S组Ta2、Ta3时间点的CI高于P组同时间点，差异有统计学意义（P＜0.05）。③S组与P组的MAP（F=14.729，P=0.000）、HR（F=2.373，P=0.041）变化趋势有差别。两组患者围术期最低血压及持续时间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2，图1～6。

表2 两组患者围术期最低平均动脉压及持续时间的比较 （n=50，±s）

表2 两组患者围术期最低平均动脉压及持续时间的比较 （n=50，±s）

组别 最低平均动脉压/mmHg 持续时间/s S组 72.24±4.16 140.68±19.98 P组 71.18±5.02 202.16±21.10 t值 1.149 -14.961 P值 0.170 0.824

图1 两组患者各时间点MAP的比较

图2 两组患者各时间点HR的比较

图3 两组患者各时间点CO的比较

图4 两组患者各时间点CI的比较

图5 两组患者各时间点SVR的比较

图6 两组患者各时间点LCW的比较

2.3 两组患者围术期血清cTnI、CK-MB水平的比较

两组患者围术期血清cTnI、CK-MB水平的比较，采用重复测量设计的方差分析，结果：①不同时间点的cTnI（F=6 658.686，P=0.000）、CK-MB（F=2 852.531，P=0.000）有差别。两组 cTnI自手术结束后逐渐升高，于Tb2至Tb4时间点均高于Tb0（P＜0.05），两组CK-MB自手术结束后逐渐升高，Tb3时达高峰，后下降，S组Tb2至Tb4时间点，P组Tb1至Tb4时间点的CK-MB均高于Tb0，差异有统计学意义（P＜0.05）。②两组 cTnI（F=1 483.691，P=0.000）、CK-MB（F=1 172.379，P=0.000）有差别。Tb2至Tb4时间点，S组的cTnI、 CK-MB均低于P组，差异有统计学意义（P＜0.05）。③S组与P组的cTnI（F=206.442，P=0.000）、CK-MB（F=175.525，P=0.000）变化趋势有差别。见表3。

2.4 两组患者术中瑞芬太尼用量、术后VAS评分的比较

S组患者术中瑞芬太尼的用量（2 726.36±310.88）μg低于P组（3 832.42±420.16）μg，两组差异有统计学意义（t=-14.964，P=0.016）。S组和P组患者术后VAS评分分别为（2.02±0.94）和（2.22±0.95）分，两组比较，差异无统计学意义（t=-1.058，P=0.457）。

表3 两组患者围术期血清cTnI、CK-MB水平的变化 （n=50，±s）

表3 两组患者围术期血清cTnI、CK-MB水平的变化 （n=50，±s）

注：1）与同组T0时间点比较，P＜0.05；2）与P组同时间点比较，P＜0.05

组别 Tb0 Tb1 Tb2 Tb3 Tb4 cTnI/（μg/L）S 组 0.016±0.005 0.019±0.005 0.150±0.0121)2) 0.248±0.0281)2) 0.346±0.0381)2)P 组 0.018±0.005 0.021±0.006 0.210±0.0301) 0.375±0.0181) 0.468±0.0251)CK-MB/（u/L）S 组 11.40±1.60 11.96±1.67 20.86±1.441)2) 26.76±1.211)2) 13.96±1.481)2)P 组 11.52±1.34 12.80±1.361) 29.50±2.231) 34.34±1.881) 21.44±1.031)

3 讨论

老年冠心病患者在围术期更易受精神紧张、手术创伤、疼痛、血容量改变及炎症应激反应等因素的影响，激活交感神经-体液调节机制，导致交感神经张力增高，心肌做功及氧耗增加，心血管系统负荷加重，发生急性心肌缺血梗死、恶性心律失常、泵功能衰竭等心脏突发事件[1]，故而麻醉医师致力于寻找合理的麻醉方案，能够在围术期更好地维持血流动力学稳定，保持心肌氧供需平衡，减弱机体对创伤性刺激的反应，避免手术操作过程中心肌过度做功，从而减少心肌损害的发生[2]。

研究表明七氟烷具有降低冠状动脉阻力、扩张冠状动脉及保护心肌等作用[3]，七氟烷属卤族强效挥发性麻醉药，血/气分配系数低（0.63）、在组织中的溶解度低、麻醉诱导迅速、苏醒快，对呼吸道、心血管系统刺激小，不增加心肌对儿茶酚胺的敏感性[4]，目前被广泛应用于临床麻醉。丙泊酚是短效的静脉麻醉药，靶控输注更为精确，可控性好，无蓄积；但对心血管系统有较明显的抑制作用，主要表现为对心肌的直接抑制及扩血管作用，并通过抑制交感神经活动和压力反射调节机制，引起BP下降、HR减慢、SVR及CO降低[5]，尤其是老年患者BP下降更明显。由于吸入与静脉麻醉药的给药途径不同，缺乏七氟烷呼气末体积分数与对应的丙泊酚靶控血浆浓度的比较；另有研究表明[6]，老年冠心病或有相关风险的患者术中BP、HR的变化与麻醉深度相关性较差，仅依据术中BP、HR的变化来调节麻醉深度可能导致麻醉过深。已证实BIS能够反映围术期麻醉镇静的深度，可不随年龄增加而改变，且七氟烷、丙泊酚均与B1S有良好的相关性[7]，因此本研究采用BIS监测麻醉镇静深度，保证在同一镇静深度下进行研究分析，防止术中知晓。另外，七氟烷本身可松弛支气管平滑肌，也可通过抑制乙酰胆碱和组胺释放避免支气管收缩[8]，由此减轻了气腹时腹腔内压升高导致的气道压升高，肺顺应性下降等影响。

本文结果显示，两组患者在诱导前MAP均处于较高水平，CO、CI、LCW处于正常偏低水平，SVR处于正常偏高水平，交感神经呈兴奋状态，是老年人大动脉的弹性降低、僵硬度增加的结果；两组患者的MAP、HR在麻醉诱导后开始出现不同程度的下降，但下降幅度未超过基础值的30%，S组的HR在Ta1时降至最低，差异有统计学意义；随着麻醉程度的加深，HR减慢、BP下降，心肌耗氧量降低，CO、CI降低，SVR、LCW也出现不同程度的下降，S组下降幅度大于P组，而气管插管后1 min均有所反弹，P组MAP、HR在Ta2时均高于S组；随后，指标回落至一定水平并维持，手术结束停药后逐渐上升至术前水平；围术期P组患者的最低血压低于S组且持续时间较长，但差异无统计学意义；两组同时间点CO、SVR、LCW也均无差异。数据表明，与P组相比，S组患者MAP的波动范围较小，这有利于围术期维持较为稳定的冠状动脉血流；且S组患者HR相对更低，可能是七氟烷抑制了窦房结4期除极化和压力感受器的关系[9]；因HR减慢，舒张期从而延长，有利于增加冠状动脉灌注、缺血心肌氧供，减少氧耗，在一定程度上降低了围术期心肌缺血、缺氧性损伤，这对合并冠心病的老年患者是有益的。丙泊酚对外周血管神经末梢具有较强的抑制作用，从而降低血管平滑肌对内、外源性去甲肾上腺素的反应性，外周血管阻力下降，血压波动幅度更明显，继而使HR增加，相比之下，S组患者的血流动力学指标更稳定。

有证据显示，cTnI含量的降低可降低晚期心血管不良事件的发生，提高远期生存率，而反之则可明显影响患者预后[10]；本次研究发现，两组患者的CK-MB和cTnI自术后开始升高，Tb2～Tb4高于术前基础值，且S组较P组低；而两组CK-MB在Tb3时达高峰后缓慢下降，但Tb4时仍高于术前基础值；由此表明手术创伤应激可使CK-MB和cTnI升高，证实了冠心病患者在非心脏手术围术期可发生不同程度的心肌损伤，但七氟烷吸入麻醉下的损伤明显较轻，有一定的保护心肌作用。有学者发现七氟烷吸入麻醉用于冠状动脉搭桥术，对心肌细胞具有保护作用，可减少术后心脏梗死面积及心律失常的发生，提高心脏功能，降低术后1年间心血管不良事件的发生率[11]。且本文中患者术前的一般情况、合并症、手术时间的比较均未见差异，仅血流动力学方面S组最低MAP、HR均低于P组，但未超过基础值的30%。因此，两组出现差异的原因尚不能通过临床观察的结果解释。

虽然术中还用到阿片类药物、肌松剂等，阿片类药物也可通过G蛋白介导对腺苷酸环化酶产生抑制作用，降低细胞内cAMP浓度，通过PKC的激活、蛋白的磷酸化，使细胞膜KATP通道激活，发挥保护心肌作用[12]；结果显示，S组瑞芬太尼用量低于P组，而两组患者术后VAS评分比较差异无统计学意义；表明七氟烷同时具有镇痛效应，且复合瑞芬太尼所提供的抗应激作用强于丙泊酚，有效抑制术中应激反应的发生；目前已有研究表明[13]，七氟烷在围术期发挥心肌保护作用的机制可能与抑制了半胱天冬酶3和9等细胞因子激活，阻断细胞凋亡信号传导，增加细胞内KATP通道开放，抑制细胞Ca2+内流，减轻Ca2+超载，激活蛋白激酶C，减少冠状动脉系统内多形核中性类细胞的黏附及减少自由基生成等有关[14]；有研究也表明[15]，七氟烷的心肌保护作用可能与激活再灌注损伤补救酶（RISKs）途径、抑制线粒体通透性转换孔（mPTP）有关。另有研究表明[16]，吸入性麻醉药可降低缺血过程中心肌的氧需求，保护缺血-再灌注或缺氧-复氧中损害的心肌，且在心肌缺血后吸入也同样可以预防再灌注损伤。同时大量临床研究表明，全程七氟烷吸入麻醉用于接受冠状动脉手术的患者，其保护心脏作用更为显著。

综上所述，在老年冠心病患者非心脏手术麻醉中，七氟烷麻醉能很好地维持围术期血流动力学稳定，抑制手术应激反应的发生，有效降低围术期心肌损伤，在改善心脏灌注、降低心肌梗死、减弱心泵功能紊乱等方面发挥保护作用，值得临床推广。

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