乌司他丁对老年患者直肠癌根治术后认知功能障碍的影响*

丁登峰，刁文波，黄强，马磊，董心童，张雪萍

（暨南大学第二临床医学院附属深圳市人民医院 麻醉科，广东 深圳 518020）

术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是指术前无精神异常的患者，在麻醉手术后出现记忆力下降、抽象思维和定向力障碍，常伴有社会活动能力减退[1]。研究表明，围手术期的炎症反应是引起POCD的重要因素之一[2]。乌司他丁是一种广谱的蛋白酶抑制剂，具有抑制炎症反应的作用，临床上常将其用于休克和胰腺炎的治疗。本研究拟观察乌司他丁对老年患者腹腔镜直肠癌根治术炎症因子和POCD的影响，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择暨南大学第二临床医学院附属深圳市人民医院2014年1月-2016年6月拟行腹腔镜直肠癌根治术的患者60例。纳入标准：①年龄≥65岁；②ASAⅠ、Ⅱ级；③受教育年限＞6年。排除标准：①简易精神状态检查量表（min-mental state examination，MMSE）评分＜24分；②视力、听力严重受损或语言沟通障碍，无法完成MMSE者；③有脑外伤、脑血管意外病史；④房颤病史；⑤哮喘、慢性支气管炎、肺气肿病史；⑥精神疾病史；⑦术前使用镇静剂、抗抑郁药、抗胆碱能药物者；⑧嗜酒。随机分为对照组（C组）和实验组（U组），每组30例。经本院伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.2 麻醉方法

所有患者禁食12 h，禁水8 h，均为首台手术，未服用术前用药，入室后常规建立外周静脉通道，监测心电图、无创血压、脉搏血氧饱和度（pulse oxygen saturation，SpO2）、呼气末二氧化碳分压（end-tidal carbon dioxide partial pressure，PETCO2）和脑电双频指数（bispectral index，BIS），静脉注射芬太尼3μg/kg，顺式阿曲库铵0.2 mg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg麻醉诱导，3 min后气管插管并连接麻醉机行机械通气，术中调整呼吸参数使PETCO2维持在35～45 mmHg。所有患者麻醉后行右颈内静脉穿刺置管并监测中心静脉压，术中调整输液速度使中心静脉压维持在5～12 cmH2O。术中吸入1%～4%七氟烷和静脉泵注射0.05～0.30（μg·kg）/min瑞芬太尼维持麻醉，维持最低肺泡气有效浓度（MAC）0.6～1.3、BIS值40～60，间断静脉注射顺式阿曲库铵维持肌松。缝皮时停用七氟烷和瑞芬太尼，静脉注射芬太尼0.1 mg、曲马多100 mg并接自控静脉镇痛泵（内含芬太尼0.5 mg、曲马多500 mg、托烷司琼5 mg，用生理盐水稀释至100 ml），患者清醒后拔管。术中血压低于基础值20%或收缩压低于90 mmHg视为低血压，静脉注射麻黄素5 mg；心率低于50次/min，视为心动过缓，静脉注射阿托品0.3 mg；采用视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）对术后疼痛进行评分，＞3分视为镇痛不全，肌内注射吗啡5 mg补救。乌司他丁用生理盐水稀释至1万u/ml，U组麻醉诱导前静脉注射乌司他丁20万u，20 min内注射完毕，然后以10万u/h的速度持续静脉泵注射至患者离室，C组给予等剂量的生理盐水。

1.3 观察指标

①记录手术时间、麻醉时间、术中出血量、液体输入量、尿量；②在手术前1天（T0）、手术结束时（T1）、手术后第1天（T2）和手术后第3天（T3）取患者静脉血5 ml，1/2 h内离心（4 000 r/min，10 min），取上清于EP管，置于-70℃冰箱保存待测。用酶联免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）测定血浆中IL-6、TNF-α和S100β的浓度，ELISA试剂盒购于武汉华美生物工程有限公司，按说明书进行操作；③患者在T0、T2和T3时点完成MMSE评分，术后评分低于术前2分者视为POCD[3]，记录POCD的发生率；④记录术中低血压、心动过缓和术后镇痛不全的发生率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 12.0统计学软件进行数据分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，多个时间点比较采用重复测量设计的方差分析，组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

两组患者性别、年龄、身高、体重、ASA分级、受教育年限比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者一般资料比较 （n=30）

2.2 术中情况比较

两组患者手术时间、麻醉时间、术中出血量、液体输入量和尿量比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者术中情况比较 （n=30，±s）

表2 两组患者术中情况比较 （n=30，±s）

组别 手术时间/min 麻醉时间/min 术中出血量/ml 液体输入量/ml 尿量/ml C 组 209.2±14.6 274.7±14.3 336.1±90.7 2457.0±302.7 435.9±81.9 U 组 214.2±18.6 281.2±18.0 356.9±71.8 2531.7±277.4 477.5±82.6 t值 -1.151 -1.542 -0.985 -0.996 -1.955 P值 0.254 0.128 0.329 0.323 0.055

2.3 IL-6、TNF-α、S100β水平比较

两组之间IL-6、TNF-α、S100β水平比较差异有统计学意义（F=4 419.071、6 816.063和13 622.261，均P=0.000），其中U组术毕IL-6、TNF-α、S100β水平低于C组（F=37.629、18.828和 20.219， 均P=0.000），术后第1天U组IL-6和TNF-α水平低于C组（F=43.000和68.187，均P=0.000）；两组不同时点IL-6、TNF-α、S100β水平比较差异有统计学意义（F=307.418、399.787和 272.884，均P=0.000），术毕IL-6、TNF-α、S100β水平高于其他时点；IL-6、TNF-α和S100β水平组间与时间变化趋势的比较差异无统计学意义（F=26.804、30.137和 12.188，P=0.264、0.194 和 0.272）。见表3。

表3 两组患者IL-6和TNF-α、S100β水平比较 （n=30，pg/ml，±s）

表3 两组患者IL-6和TNF-α、S100β水平比较 （n=30，pg/ml，±s）

注：1）与 T0和 T3比较，P＜0.05，2）与 T2比较，P＜0.05；3）与C组比较，P＜0.05

C组IL-6 38.5±9.0 90.8±11.51）2） 63.9±10.51） 42.2±8.5 TNF-α 47.3±8.8 92.8±10.71）2） 68.6±7.31） 49.4±8.9 S100β 495.9±38.4 823.0±130.3a 497.9±53.7 485.8±42.7 U组IL-6 41.4±8.5 73.1±10.91）3） 46.0±10.61）3） 42.8±7.7 TNF-α 50.6±7.1 81.6±9.21）3） 53.8±6.61）3） 53.1±6.9 S100β 479.6±38.8 682.3±91.31）3） 478.4±31.4 474.4±35.5组别 T0T1T2T3

2.4 MMSE评分和POCD发生率比较

两组之间MMSE评分比较差异有统计学意义（F=55 178.549，P=0.000），其中U组术后第 1天MMSE评分高于C组（F=4.462，P=0.039）；两组不同时点MMSE评分比较差异有统计学意义（F=28.289，P=0.000），C组术后第1天MMSE评分低于术前和术后第3天（P=0.000和0.001）；MMSE评分组间与时间变化趋势的比较差异无统计学意义（F=10.196，P=0.122）。U组POCD发生率低于C组（χ2=5.963，P=0.015）。见表4。

表4 两组MMSE评分和POCD比较 （n=30）

2.5 不良事件发生率

低血压C组21例（70%），U组23例（76.7%），心动过缓C组11例（36.7%），U组10例（33.3%），术后镇痛不全C组2例（6.7%），U组3例（10%），比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

POCD与多种因素有关，年龄是其危险因素[4]。随着年龄的增大，POCD的发病率明显增高。POCD使患者生活质量下降、术后康复延迟、医疗费用增加，严重者可发展为痴呆，增加术后死亡率，给社会和家庭带来负担。随着老龄化的到来，越来越多的老年人将接受手术治疗，因而迫切需要寻找安全有效的方法，以防治POCD。

炎症反应是机体对外界伤害性刺激的防御性反应，过度的炎症反应会对机体造成伤害。IL-6、TNF-α是重要的促炎因子，它们在POCD的发病过程中具有重要作用。研究发现[5-6]，使用IL-6、TNF-α的拮抗剂，可以明显降低老年大鼠POCD的发生率。临床研究也显示[7]，POCD的患者炎症因子水平明显高于未发生POCD的患者。田庆鑫等[8]认为，围手术期的炎症反应可激活mTOR信号通路，促进神经细胞凋亡，从而导致POCD的发生。因此，围手术期进行抗炎症治疗，可能是减少POCD的一种有效方法。

乌司他丁是从健康成年男性尿液中分离出的一种蛋白酶抑制剂，不易过敏，使用安全，它通过抗氧化反应、抗蛋白水解、抑制炎症介质释放等多种途径减轻机体的炎症反应[9]。本研究发现，C组术毕和术后第1天IL-6和TNF-α水平高于术前和术后第3天，而U组术毕和术后第1天IL-6和TNF-α水平低于C组，提示腹腔镜直肠癌根治术的老年患者，在手术后机体炎症反应增强，而乌司他丁可减轻围手术期的炎症反应。

S100β是一种存在于中枢神经系统星状神经胶质细胞中的酸性钙结合蛋白，中枢神经系统细胞受损时，血液和脑脊液里S100β水平明显升高。有学者认为，S00β可介导小胶质细胞内的糖基化终末产物受体信号通路，诱导神经系统炎症反应，从而导致POCD，可做为预测POCD的指标[10]。但另有研究显示[11]，非心脏手术术后认知功能的下降与S00β无关。本研究结果显示，术毕U组患者血浆S00β水平低于C组，提示乌司他丁可减轻围手术期的中枢神经系统细胞损伤。MMSE评分是一种广泛用于筛查POCD的量表，最高分为30分，可较客观地反应大脑的认知功能，术后认知功能下降的患者MMSE评分下降，术后评分低于术前2分者视为POCD[3]。本研究发现，C组术后第1天MMSE评分低于U组，也低于同组术前和术后第3天，C组术后POCD发生率也高于U组，说明乌司他丁可改善患者术后认知功能，减少POCD的发生。除中枢神经系统外，血管内膜细胞、脂肪细胞、肌肉组织等部位也存在S00β表达，这些组织受损，血清S00β水平将明显升高。而手术类型的不同，对这些组织的损伤程度不尽相同，且POCD受年龄、麻醉时间、手术大小等多种因素影响。本研究发现，使用乌司他丁后，患者血浆S00β水平的变化和POCD的发生率具有同向性，仅能说明S00β可能与POCD有关联，并不能证明S00β可以预测POCD的发生。后续的研究需要排除多种因素的干扰，进行大样本多中心的临床试验，以验证S00β是否能预测所有类型手术和所有年龄段患者POCD的发生。

综上所述，乌司他丁可降低腹腔镜直肠癌根治术老年患者术后血浆IL-6、TNF-α和S00β水平，减轻全身炎症反应和中枢神经系统细胞损伤，减少POCD的发生。

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