2018年美国食品药品管理局新批准的抗肿瘤靶向药物及其作用机制研究进展

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(郑州大学第一附属医院肿瘤科，河南 郑州 450052)

抗肿瘤靶向药物以过度表达的细胞分子为靶点，抑制肿瘤细胞的过度增殖、浸润和远处转移，具有良好的特异性，对正常细胞损伤轻微[1]。研究[2]表明分子靶向治疗相对于传统的放、化疗具有延长患者生存时间，改善患者生活质量，减少住院时间等优点，且表现出较少的骨髓抑制、胃肠道反应、脱发、皮疹等不良反应。

不同于传统的抗肿瘤细胞毒性药物，抗肿瘤靶向药物以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点，不仅可发挥更强的抗肿瘤活性，同时还可减少对正常细胞的损伤[3]。我们总结了15种2018年美国食品药品管理局(FDA)新批准的抗肿瘤靶向药物，治疗范围涵盖肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、前列腺癌、皮肤癌等10余种恶性肿瘤类型。具体抗肿瘤靶向药物信息见表1。

1 肺癌

2018年，肺癌依旧是我国发病率(11.6%)和死亡率(18.4%)居第1位的恶性肿瘤。随着基因检测技术和分子靶向药的研究进展，虽然非鳞非小细胞肺癌的治疗进入了靶向药物时代，患者的总生存时间得到了显著提高，但肺鳞癌的驱动基因突变率不及5%，在过去20 年中其治疗几乎没有取得突破性进展。

Lorbrena是一种口服给药的间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)小分子抑制剂。在2018年，美国FDA批准了Lorbrena用于ALK阳性转移性非小细胞肺癌的二线或三线治疗。Dacomitinib是一种具有人表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor，EGFR)家族酪氨酸激酶的选择性和不可逆的小分子抑制剂。其通过与受体催化结构域中的半胱氨酸残基的共价结合实现不可逆的抑制。ErbB或表皮生长因子(epithelial growth factor，EGF)家族通过激酶驱动羧基末端磷酸化的酪氨酸激活下游信号转导通路，在肿瘤生长、转移和治疗抵抗中发挥作用。2018年9月美国FDA批准Dacomitinib作为EGFR基因外显子19缺失或外显子21L858R置换突变的转移性非小细胞肺癌患者的一线疗法[4]。Durvalumab是一种人免疫球蛋白G1κ(IgG1κ)单克隆抗体，可阻断程序性细胞死亡配体1(programmed death-ligands 1, PD-L1)与程序性细胞死亡蛋白-1(programmed death 1, PD-1)和CD80分子的相互作用。PD-1信号通路在生理上限制了T细胞的活性和体内的自身免疫或炎症反应，但其可能是肿瘤细胞免疫抵抗的机制。阻断配体介导的PD-1通路可进一步增强T细胞活化、效应器T细胞增殖、自然杀伤(NK)细胞活性和细胞因子生成，以减少局部进展或转移实体肿瘤的生长。2018年2月，美国FDA批准Durvalumab用于治疗放疗或铂类化疗后疾病无明显改善的不可切除的局部晚期非小细胞肺癌患者[2]。

表1 2018年美国FDA批准的抗癌靶向药

2 乳腺癌

乳腺癌是我国女性发病率(46.3%)和死亡率(13.0%)最高的疾病，占女性恶性肿瘤发病人数的16.5%。随着曲妥珠单抗及氟维司群等靶向药物纳入医保，越来越多的中国乳腺癌患者可以在经济承受能力范围内延长其生存时间，但是依旧无法规避乳腺癌极易复发和转移的宿命，死亡率仍居高不下。

Talazoparib作为聚ADP核糖聚合酶(poly ADP ribose polymerase, PARP)的抑制剂，有助于单链DNA修复。由于DNA损伤的累积，具有乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene, BRCA)1/2突变的细胞易受PARP抑制剂的细胞毒性作用的影响[5]。Talazoparib理论上具有比Olaparib更高的效力，因为额外的作用机制称为PARP诱捕。PARP诱捕是PARP分子被捕获在DNA上的作用机制，其干扰细胞复制的能力。Talazoparib在PARP诱捕中的效率比Olaparib高约100倍。然而，这种增加的效力可能不会直接转化为临床有效性，因为必须考虑许多其他因素。FDA于2018年10月批准Talazoparib用于种系BRCA突变(gBRCAm)，人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者[6]。Olaparib是一种聚PARP(包括PARP1、PARP2和PARP3)抑制剂，PARP是一种参与DNA修复的酶[7]。BRCA1/2突变可能在遗传上倾向于某些形式的恶性肿瘤的发展，并且可能对其他形式的恶性肿瘤治疗具有抗性。然而，这些恶性肿瘤有时具有独特的脆弱性，因为肿瘤细胞越来越依赖PARP来修复它们的DNA并使它们能够继续分裂。这意味着如果恶性肿瘤对这种治疗敏感，选择性抑制PARP的药物可能是有益的，导致DNA损伤和癌细胞死亡。2018年1月，Olaparib成为第1个获FDA批准用于gBRCAm转移性乳腺癌的PARP抑制剂[8]。

3 白血病

白血病是发生于造血系统的恶性非实体肿瘤，表现为白血病细胞在骨髓或其他造血组织中的恶性增生，可能浸润体内各个器官和组织，损伤各个脏器的功能，常有贫血、发热、感染、出血以及肝、脾、淋巴结不同程度肿大等症状和体征。其靶向药物的靶点主要有ABL、CD20(一种B细胞分化抗原)、B淋巴细胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2, BCL-2)。

Moxetumomab pasudotox是一种抗CD22免疫毒素，用于治疗恶性肿瘤。CD22是一种B淋巴细胞受限的跨膜蛋白，与正常B细胞相比，毛细胞性白血病(hairy cell leukemia, HCL)细胞密度较高。在与CD22结合后，Moxetumomab pasudotox被内化和加工，从而释放被修饰的毒素。这种毒素抑制蛋白质翻译，从而诱导高CD22表达肿瘤细胞的凋亡状态。在2018年9月，美国FDA批准其用于复发或难治性HCL[9]。Glasdegib是一种通过与Smoothened蛋白(SMO)受体结合起作用有效的选择性Hedgehog信号通路的抑制剂。SMO可以作为致癌基因发挥作用。激活SMO突变可导致Hedgehog途径的不受调节的激活，并且可用作恶性肿瘤的驱动突变，例如成神经管细胞瘤、基底细胞癌、胰腺癌和前列腺癌。因此，直接靶向SMO的Glasdegib是一种有吸引力的抗肿瘤靶向药。2018年11月，美国FDA批准Glasdegib用于治疗联用低剂量阿糖胞苷治疗无法接收高强度化疗的急性髓细胞性白血病(acute myeloid leukemia, AML)[10]。Gilteritinib是一种对FLT3 FMS样的酪氨酸激酶3(FMS-like tyrosine kinase 3, FLT3)受体的突变、内部串联重复(intenal tandem duplication, ITD)和酪氨酸激酶域(tyrosine kinase domain, TKD)的有效选择性抑制剂。同样，Gilteritinib也抑制AXL和ALK酪氨酸激酶。FLT3和AXL是参与肿瘤细胞生长的分子。Gilteritinib的激活使得FLT3及其下游靶点受抑制，如信号传导及转录激活因子5(signal transducer and activator of transcription 5, STAT5)和AKT的磷酸化。2018年11月，美国FDA批准吉特替尼用于治疗患有FLT3突变的复发或难治性AML的成人患者，并被美国欧洲和日本授予孤儿药地位[11]。Ivosidenib是异柠檬酸脱氢酶1(isocitrate dehydrogenase 1, IDH1)的可逆性小分子抑制剂，其对于辅因子还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide, NADH)是非竞争性的。IDH1突变可导致正常酶功能的丧失和2-羟基戊二酸(2-HG)的异常产生。2-HG抑制许多α-酮戊二酸依赖性双加氧酶的酶功能，包括组蛋白和DNA去甲基化酶，引起组蛋白和DNA甲基化的广泛变化并可能促进肿瘤发生。Ivosidenib于2018年7月获得FDA批准用于IDH1突变的复发或难治性AML[12]。

4 淋巴瘤

淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性非实体肿瘤，根据瘤细胞可分为霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma, HL)和 非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma, NHL)2大类，主要表现为无痛性的淋巴结肿大，可伴有肝脾肿大、发热、盗汗等，全身各组织器官均可受累。

Duvelisib是一种磷酸肌醇3-激酶(phosphatidylinositide 3-kinase, PI-3K)抑制剂，特别是PI-3K的δ和γ同种型，用于治疗恶性血液病以及广泛的炎症[13]。PI-3K参与细胞增殖和分化，在血液学领域和炎症性疾病治疗中具有较大的潜力。Duvelisib的作用是阻止PI-3K在细胞外转导信号转化为参与细胞周期调控、细胞凋亡、DNA修复、衰老、血管生成和细胞代谢的各种细胞内途径。据报道，PI-3K的失活对肿瘤发生有显著的抵抗作用。抑制PI-3K可以促进肿瘤细胞的识别和清除。2018年9月，美国FDA批准Duvelisib用于治疗接受过至少2次既往治疗后复发或难治性慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤成年患者。同时，美国FDA通过加速审批，批准Duvelisib治疗接受过至少2次既往治疗后复发或难治性滤泡性淋巴瘤成年患者。

5 前列腺癌

前列腺癌是发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。大多数前列腺癌生长缓慢；然而，有些增长相对较快。肿瘤细胞可能从前列腺扩散到身体的其他部位，特别是骨骼和淋巴结。持续性雄激素受体(androgen receptor, AR)信号传导是去势抵抗性前列腺癌的共同特征，归因于AR基因扩增、AR基因突变、AR表达增加或前列腺肿瘤中雄激素生物合成增加。

Apalutamide是AR的拮抗剂，其位点是结构域中受体-配体。Apalutamide会破坏AR信号，抑制DNA结合，并阻碍AR介导的基因转录[14]。Apalutamide损害AR从细胞质到细胞核的易位，从而降低可与雄激素反应元件相互作用的AR浓度。Apalutamide于2007年首次被描述，并于2018年2月被美国FDA批准用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌患者[14]。

6 皮肤癌

黑色素瘤是一种从黑色素细胞发展而来的恶性肿瘤，是皮肤癌中恶性程度最高的类型。与西方国家不同，我国的黑色素瘤多分布于四肢末端，另外黏膜型也占到了20%，恶性程度更高，预后更差。

Encorafenib作为ATP竞争性RAF激酶抑制剂，降低ERK磷酸化和CyclinD1的下调。这使细胞周期停滞在G1期，诱导衰老而不发生细胞凋亡。因此，其仅对具有BRAF突变的黑素瘤有效，其占所有黑素瘤的50%[15]。Binimetinib是有丝分裂原活化蛋白激酶激酶(mitogen activated protein kinase kinase, MAPK)的口服抑制剂。MAPK是RAS信号转导通路的一部分，参与细胞增殖和存活。MAPK在许多形式的恶性肿瘤中上调。Binimetinib与ATP非竞争性地结合并抑制MAPK1/2激酶的活性，调节几种关键细胞活性，包括增殖，存活和血管生成。MAPK1/2的抑制阻止了MAPK1/2依赖性效应蛋白和转录因子的活化，这可能导致生长因子介导的细胞信号传导的抑制。这可能导致抑制肿瘤细胞增殖和抑制多种炎症细胞因子的产生。2018年6月，美国FDA批准Encorafenib与Binimetinib联合治疗由BRAF突变(V600E或V600K)引起的、不可切除或转移性黑色素瘤患者[15]。Cemilimab是一种重组人免疫球蛋白G4(IgG4)单克隆抗体，与PD-1受体结合，阻断其与PD-L1和PD-L2配体的相互作用，导致PD-1通路介导的免疫反应抑制，包括抗肿瘤免疫反应。在2018年9月，Cemilimab被美国FDA批准用于治疗转移性皮肤鳞癌或不能接受治愈性手术或放疗的局部晚期鳞癌。

7 其他

Larotrectinib是原肌球蛋白受体激酶(Tropomyosin receptor kinase, TRK)的抑制剂。在体外和体内肿瘤模型中，Larotrectinib在具有由基因融合引起的TRK蛋白组成性激活、蛋白调节域缺失或TRK蛋白过度表达的细胞中表现出抗肿瘤活性。虽然TRKA基因融合在所有恶性肿瘤中的发生频率不足2/1 000，但在某些罕见恶性肿瘤中发生较高，如婴儿纤维肉瘤、乳腺分泌型癌中TRKA基因融合发生率达90%以上，为罕见肿瘤患者带来了新的可能。2018年11月，美国FDA批准首个口服TRK抑制剂Larotrectinib，用于治疗TRKA基因融合并无已知的获得性抗性突变的转移性或无法手术切除的实体瘤患者[16]。

8 结语

目前已经有越来越多的分子靶向药物通过了美国FDA的审批，正在进行临床试验的国内外研发的靶向药物也有望为患者提供更加精确的靶向治疗。靶向药物治疗在保证明显的治疗优势的同时，伴随而来的是高昂的费用，这是新药上市后面临的普遍问题，因此早日完成临床试验实现大范围应用也是新药推广的重要目标。随着该领域的迅速发展，肿瘤学家及临床医生必须随时了解恶性肿瘤最新发展和药物获批情况，才能及时发现新靶点，评估新药疗效及相关不良反应，为中国肿瘤治疗提供新的方案。