祛风止咳方联合孟鲁司特钠对咳嗽变异性哮喘患者血清LTD4、NGF的影响

沈 魏，宋瑞红，鲁立文

(上海市奉贤区中心医院,上海 201499)

临床表现以咳嗽、发热等为主，若不及时给予有效治疗，30%～40%患者最终发展为典型支气管哮喘，严重威胁人类健康[1]。目前，临床常采用白三稀受体拮抗剂、糖皮质激素及支气管扩张剂治疗咳嗽变异性哮喘，虽可以缓解患者临床症状，但长期使用存在一定毒副反应，不利于预后[2-3]。因此，采用何种药物对咳嗽变异性哮喘患者进行治疗，是临床医师面临的棘手问题。近年来，中医药被广泛应用于咳嗽变异性哮喘的临床治疗中，不仅可缓解患者临床症状，还可以减少不良反应的发生，显示出独特的优势[4-5]。本研究对126例咳嗽变异性哮喘患者分组采用孟鲁司特钠与祛风止咳方联合孟鲁司特钠治疗，对药物的临床疗效、安全性及对血清白三烯D4(LTD4)、神经生长因子(NGF)水平的影响进行客观、科学地评价，旨在为临床制定咳嗽变异性哮喘患者的药物治疗方案提供循证医学依据。现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1入选标准

1.1.1纳入标准 ①符合下述咳嗽变异性哮喘西医、中医诊断标准者；②对本研究知情，并签署同意书者；③临床资料完整者；④年龄18～70岁者；⑤近1个月内未使用中医药及类固醇激素或其他免疫抑制剂治疗者。

1.1.2排除标准 ①不符合上述纳入标准者；②精神异常者；③依从性差，不配合本次研究者；④对本研究所用药物过敏者；⑤合并有严重心、肝、肾功能不全者；⑥其他原因导致的呼吸困难、喘息患者；⑦妊娠及哺乳期妇女；⑧慢性支气管炎、肺结核、肺癌、支气管扩张等肺部有明显病变者。

1.2诊断标准

1.2.1西医诊断标准 参考2016全球哮喘防治创议(The Global Initiative for Asthma，GINA)指南[6]：①咳嗽持续时间≥1个月，常在夜间和/或清晨发作，吸入冷空气或异味、运动、上呼吸道感染可加剧；②检查无阳性体征或肺部听诊闻及呼吸音粗糙，肺与胸片检查无异常，或胸片仅见肺纹理增粗；③支气管舒张试验阳性，或支气管激发试验阳性，或最大呼气流速值(PEF)平均变异率>10%；④抗生素或止咳药物治疗无效，而糖皮质激素或支气管扩张剂治疗有效；⑤有家族过敏史或个人过敏史；⑥排除其他原因引起的慢性咳嗽。

1.2.2中医诊断标准 参考中国医药科技出版社出版的《中药新药临床研究指导原则》[7]，结合咳嗽变异性哮喘患者常见临床表现，拟制定中医证候诊断标准。①主症：咳嗽、少痰或无痰、口干咽燥;②次症：阵咳、胸闷、喘息;③舌脉:舌质淡红，苔薄白，脉浮。

1.3一般资料 选取我院2016年7—12月收治的126例咳嗽变异性哮喘患者为研究对象，其中男71例，女55例；年龄38～69(45.47±2.63)岁；病程2～14(6.36±1.63)个月。将126例患者采用随机数表法分为2组：对照组63例，男34例，女29例；年龄38～66(45.59±2.77)岁；病程3～14(6.28±1.67)个月。治疗组63例，男37例，女26例；年龄40～69(45.39±2.57)岁；病程2～13(6.44±1.72)个月。2组患者年龄、性别、病程相比差异均无统计学意义(P均>0.05)，可进行比较研究。

1.4治疗方法

1.4.1对照组 给予孟鲁司特钠(顺尔宁，默沙东公司，进口药品注册证号H20120360)口服，10 mg/次，1次/d，2周为1个疗程，共治疗3个疗程。

1.4.2治疗组 给予祛风止咳方联合孟鲁司特钠治疗，孟鲁司特钠的用法、用量与对照组一致。祛风止咳方由前胡10 g、桑叶15 g、百部10 g、炙僵蚕15 g、蝉衣10 g、炙麻黄5 g、平地木15 g、甘草5 g、枇杷叶15 g组成，用水煎至300 mL，分早晚2次口服，2周为1个疗程，共治疗3个疗程。

1.5评价指标 观察2组治疗前后血清LTD4、NGF水平、临床症状变化情况及不良反应发生情况，并对2组临床疗效进行评价。①血清LTD4、NGF水平测定：抽取患者5 mL空腹静脉血，采用酶联免疫吸附法测定，严格按照试剂盒说明书进行操作，试剂盒由上海群己生物科技有限公司提供。②临床症状积分评定：对上述中医诊断标准中的中医证候进行积分，积分越高表示临床症状越严重。③临床疗效：根据以下标准评定，治愈：咳嗽等临床症状消失，治疗后中医证候积分较治疗前减少>90%；显效：咳嗽等临床症状明显改善，治疗后中医证候积分较治疗前减少>70%；有效：咳嗽等临床症状有所改善，治疗后中医证候积分较治疗前减少>30%；无效：咳嗽等临床症状未改善或加重，治疗后中医证候积分较治疗前减少≤30%。总有效率=(治愈例数+有效例数+显效例数)/总例数×100%。④不良反应：包括消化不良、恶心呕吐、乏力、头晕及嗜睡。

2 结 果

2.1临床疗效 治疗组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

2.2中医证候积分比较 治疗前2组中医证候积

表1 2组临床疗效比较 例(%)

注：①与对照组比较，2=12.704,P=0.000。

分相比差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组中医证候积分均较治疗前下降(P均<0.05)；治疗后，治疗组中医证候积分较对照组更低(P<0.05)。见表2。

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.3血清LTD4、NGF水平比较 治疗前2组血清LTD4、NGF水平相比差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组血清LTD4、NGF水平均明显下降(P均<0.05)；治疗后，治疗组血清LTD4、NGF水平均较对照组更低(P均<0.05)。见表3。

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.4不良反应 2组不良反应发生率相比差异无统计学意义(2=0.368,P=0.544)。见表4。

表4 2组不良反应发生率比较 例(%)

3 讨 论

随着环境的不断恶化，我国咳嗽变异性哮喘发病率不断上升，给患者家庭及社会带来沉重的负担。咳嗽变异性哮喘的发病原因比较复杂，主要与遗传、感染、环境以及免疫水平低下等因素有关。目前，临床对于咳嗽变异性哮喘的发病机制尚未完全明了，认为气道高反应性、气道炎症、细胞因子、神经机制、免疫因素等参与其发病中[8]。相关研究表明[9-10]，LTD4、NGF在咳嗽变异性哮喘的发生、发展中起到重要作用。白三烯是一种脂类介质，LTD4是白三烯的一种，是炎症反应的高效介质，参与咳嗽变异性哮喘发病的多个环节：①收缩呼吸道平滑肌，导致支气管痉挛；②促进炎性细胞聚集，增加肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-4(IL-4)等的生成并增强其活性，增加气道毛细血管通透性，导致黏膜水肿、黏膜上皮坏死及黏液分泌增多，发生气道炎症反应；③引起呼吸道高反应性；④促进气道重塑[11]。NGF是一种免疫调节因子及神经营养因子，不仅对神经具有保护、营养、促生长等作用，还影响着免疫细胞的激活、生长、分化，可调节免疫系统功能[12]。NGF主要由神经系统细胞产生，但在炎症条件下，嗜酸粒细胞、肥大细胞、B细胞及T细胞也可产生NGF。NGF也参与咳嗽变异性哮喘发病的多个环节：①调节IL-4、干扰素-γ表达的失衡，促使Th2型细胞因子分泌IL-4增多，导致免疫异常，诱导支气管哮喘气道炎症的发生；②抑制支气管的收缩，导致气道高反应性；③成纤维细胞、支气管上皮细胞、平滑肌细胞、血管内皮细胞等与气道重塑密切相关的细胞均可表达NGF，参与气道重塑。由此可见，降低咳嗽变异性哮喘血清LTD4、NGF水平，可缓解患者临床症状，延缓病情进展[13]。

咳嗽变异性哮喘患者临床表现以咳嗽为主，可归属于“肺痉”“咳嗽”“哮咳”“干咳”“肺痹”等中医范畴。如《圣济总录·肺痹》记载：“皮痹不已，复感于邪，内舍于肺，是为肺痹。其候胸背痛甚，上气，烦满，喘而呕是也。”《活法机要·咳嗽》所云：“咳谓无痰而有声，肺气伤而不清也。嗽谓无声而有痰，脾湿动而为痰也。咳嗽是有痰而有声，盖因伤于肺气而咳，动于脾湿因咳而为嗽也。”中医认为，本病的病因为外感六淫之邪、饮食不节等，如《医学三字经·咳嗽》曰：“肺为五脏之华盖，呼之则虚，吸之则满，只受得本脏之正气，受不得外来之客气，客气干之则呛而咳矣；亦只受得脏腑之清气，受不得脏腑之病气，病气干之，亦呛而咳矣。”《医学心悟·咳嗽》云：“肺体属金，譬若钟然，钟非叩不鸣，风寒暑湿燥火六淫之邪，自外击之则鸣，劳欲情志，饮食炙赙之火自内攻之则亦鸣。”《景岳全书·咳嗽》记载：“外感之邪多有余，若实中有虚，则宜兼补以散之。内伤之病多不足，若虚中挟实，亦当兼清以润之。”总结起来，本病病位在于肺，因外邪犯肺，肺气壅遏不畅所致，其病理因素为风、寒、湿、燥、暑、火，以风寒最为多见，病变过程中可发生风寒化热，风热化燥，或肺热蒸液成痰等病理转化[14]。由此可见，本病的治疗应以宣肺止咳、祛风清热为主，如《明医杂著·论咳嗽证治》记载：“治法须分新久虚实。新病风寒则散之，火热则清之，湿热则泻之。久病便属虚、属郁，气虚则补气，血虚则补血，兼郁则开郁，滋之、润之、敛之则治虚之法也。”

祛风止咳方由前胡、桑叶、百部、灸僵蚕、蝉衣、灸麻黄、平地木、甘草、枇杷叶组成。前胡味可散风清热、降气化痰；桑叶具有疏散风热、清肺润燥、清肝明目等功效。百部可润肺下气、止咳；僵蚕具有祛风定惊、化痰散结等功效；蝉衣可散风除热、利咽、解痉；麻黄具有发汗散寒、宣肺平喘、利水消肿等功效；平地木可化痰止咳、利湿活血；甘草具有清热解毒、祛痰止咳、调和诸药等功效；枇杷叶可清肺止咳、降逆止呕。全方共奏宣肺止咳、祛风清热之功效，是治疗咳嗽变异性哮喘之良方。现代药理研究表明[15]，前胡具有祛痰作用；桑叶、僵蚕、麻黄具有较强抗菌作用；百部具有抗病原微生物、镇咳、松弛支气管平滑肌痉挛等作用；蝉衣具有解热、镇静等作用；平地木可发挥镇咳、祛痰、平喘、抗菌、抗病毒等功效；甘草具有解毒、祛痰、抗炎及抗变态反应等作用。孟鲁司特钠是一种口服的白三烯受体拮抗剂，能特异性抑制气道中的半胱氨酰白三烯受体，可改善气道炎症，故两者合用效果更佳。

本研究结果显示，治疗组临床疗效优于对照组，而2组不良反应发生率未见明显差异。提示采用祛风止咳方联合孟鲁司特钠治疗咳嗽变异性哮喘，可显著提高临床疗效，且不会增加不良反应。本研究中，治疗后2组中医证候积分、血清LTD4、NGF水平均较治疗前下降，且治疗组下降幅度更大。表明采用祛风止咳方联合孟鲁司特钠治疗咳嗽变异性哮喘，可缓解患者临床症状，其作用机制可能与降低血清LTD4、NGF水平有关。但由于本研究收集样本数量不多、观察时间有限，结果存在一定偏倚，临床需增加样本数量、延长观察时间作进一步研究。

综上所述，对咳嗽变异性哮喘患者采用祛风止咳方联合孟鲁司特钠治疗，可显著提高临床疗效，缓解临床症状，降低血清LTD4、NGF水平，且不会增加不良反应，具有临床推广意义。

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