逍遥散加味对肝郁肾虚型卵巢早衰患者的卵巢储备功能及免疫指标的影响

葛 盛，刘 瑜

(1. 南京鼓楼医院集团宿迁市人民医院有限公司，江苏 宿迁 223800；2. 江苏省中医院，江苏 南京 210029)

卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)是指年龄在40岁以下的女性因各种原因导致的卵巢功能衰退，以闭经、低雌激素及高促性腺激素为主要特征的疾病，常常伴有不孕不育、骨质疏松及围绝经期综合征等临床症状[1-2]。流行病学调查发现，我国POF的发病率约为4%，其中闭经患者中出现POF的比例可达到10%左右，且呈现逐年上升、年轻化趋势，越来越受到临床重视[3]。现代医学对POF的发病机制尚不明确，临床上治疗手段主要局限于激素替代疗法，但疗效欠佳，且长期使用有增加子宫内膜癌、卵巢癌等风险[4-5]。近年来，中医药在POF的治疗上已经凸显出明显优势和广阔前景。笔者在激素替代疗法的基础上加用逍遥散加味治疗肝郁肾虚型POF取得了较好的疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 所有患者均来自于2013年10月—2016年5月宿迁市人民医院门诊。西医诊断参照《妇产科学》[6]中POF进行诊断：①年龄20～40岁，有正常月经史，无诱因渐进性出现月经稀少或闭经等超过3个以往月经周期或闭经≥6个月；②出现潮热、盗汗、烦躁易怒、夜寐差等围绝经期综合征症状；③FSH>40 IU/L，LH>30 IU/L，E2<73.22 pmol/L。中医诊断标准：参照《中医病证诊断疗效标准一绝经前后诸症》[7]肝郁肾虚型，40岁前月经周期紊乱或月经停闭；腰膝酸软，头晕耳鸣，伴胸胁乳房胀痛；情绪抑郁，善叹息；潮热盗汗、口干咽燥；脉沉细无力或脉沉细而弦。纳入标准：①所有纳入者必须符合POF西医诊断及中医证型诊断标准；②患者年龄20～40岁；③筛选期前半年内未使用过激素替代疗法；④患者近半年来未使用其他以调理月经周期或改善围绝经期临床症状为目的的中西药物；⑤签署知情同意书。排除标准：①各种医源性因素如手术、放化疗等导致的卵巢早衰；②年龄大于40岁者或原发性闭经者；③存在心血管、肝脏、血液、内分泌或其他全身系统性疾病，难以完成临床试验方案；④不能耐受口服药物治疗或有明显吸收障碍疾病病史；⑤合并有情绪障碍、认知障碍。本次试验共入组患者64例，采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组。观察组32例，年龄22～40(35.8±4.7)岁；病程(25.9±10.3)个月(6个月～6年)。对照组32例，年龄25～40(37.1±6.0)岁；病程(23.6±8.8)个月(9个月～5.5年)。2组一般资料经统计学检验差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法

1.2.1对照组 给予克龄蒙(戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片，拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130006，5 mg/片)口服1片/次，1次/d，无间断的服用21 d(11片白片，10片浅橙红色片)。撤退性出血第5天重复使用此法，2个月经周期为1个疗程，共3个疗程。

1.2.2观察组 在对照组治疗基础上采用逍遥散加味治疗，方药组成：柴胡10 g、当归15 g、白芍15 g、茯苓10 g、香附15 g、熟地黄15 g、菟丝子30 g、淫羊藿15 g、生甘草6 g。所有中药均由宿迁市人民医院中药房统一提供，1剂/d，常规煎煮400 mL，早晚分服。2个月经周期为1个疗程。共3个疗程。

1.3观察指标 ①中医证候积分：治疗前后参照《中医病证诊断疗效标准》[8]对腰膝酸软、潮热盗汗、头晕耳鸣、善叹息、胸胁乳房胀痛，进行评分，每项分值0～3分，分值越高提示症状越严重。②血清标志物检查：于月经周期或克龄蒙撤退性出血后第3天检测性激素(FSH、LH、E2)；晨起空腹时肘静脉抽取3 mL血液，采用免疫比浊法检测血清免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA)水平。③妇科超声：于月经期第10天进行阴道彩超，记录子宫内膜厚度、窦卵泡个数(AFC)。安全性评价：记录2组患者治疗期间发生的所有不良事件，并与药物相关性进行分析。

1.4疗效判定标准[8]显效：临床症状基本消失或明显改善，月经来潮且行经正常3个月经周期以上；有效：临床症状有所改善，月经来潮但行经未恢复正常；无效：经治疗后临床症状无改善，且月经未见来潮。

2 结 果

2.12组临床疗效及中医证候积分比较 疗程结束后，观察组总有效率明显优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.22组中医证候积分比较 治疗前2组各项中医证候积分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；疗程结束后，2组治疗后各项中医证候积分均显著低于治疗前(P均<0.05)，且观察组各项中医证候积分均显著低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后中医证候积分比较分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.32组血清标志物水平比较 治疗前2组性激素、免疫指标水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；疗程结束后，2组血清FSH、LH均出现不同程度的下降(P均<0.05)，而2组E2、IgG、IgM、IgA水平均出现不同的升高(P均<0.05)，但是观察组血清指标改善更加明显(P均<0.05)。见表3。

2.42组妇科超声检查比较 治疗前2组患者子宫内膜厚度、AFC比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组子宫内膜厚度、AFC均较治疗前显著增加(P均<0.05)，观察组增加程度更为显著(P均<0.05)。见表4。

表3 2组治疗前后血清标志物水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.52组安全性比较 对照组中有5例出现胃肠道

表4 2组妇科超声检查比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

不适反应(恶心、呕吐、腹胀、食欲不振)，有4例出现乳腺增生，有5例出现肝肾功能轻度异常，未予特殊处理，复查后肝肾功能恢复正常；观察组有3例出现胃肠道不适反应(主要表现为恶心、腹胀)，有5例出现乳腺增生，有3例出现肝肾功能轻度异常，疗程结束停药后恢复正常。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

随着我国二胎政策的放开，很多高龄女性开始考虑能否再次生育的问题，所以临床上POF得到了越来越多的关注。现代医学认为如果不及时对POF患者进行干预，则会加速正常卵子的耗竭，失去最终治疗的机会。正常卵巢的排卵功能与下丘脑-垂体-卵巢轴和卵巢局部反应性病变密切相关[9]，而POF的具体病因尚不明了，属于特发性疾病。既往临床针对本病常采取对症治疗，如激素替代疗法，但是不良反应一直困扰临床工作者。近年来人们开始探寻本病新的治疗方法和手段，而中医学的“肾气-天癸-冲任-胞宫”的月经机制与西医的“丘脑-垂体-卵巢-子宫”作用环路相对应[10]。因此，运用中医的“补肾气，调冲任”的方法治疗本病可以起到事半功倍的疗效。

中医并无卵巢早衰之名，根据其临床症状可以归属于“绝经前后诸证”“血枯”“闭经不孕”等范畴。《傅青主女科》记载：“经水出诸肾，经水早断，似乎肾水衰涸”“肾气本虚，何能盈满而化经水外泄”。故本病的基本病机是肾气不足，肾精亏耗。回顾目前中医药治疗POF的相关研究发现，从肝肾入手进行辨证施治可以起到意想不到的疗效，因“女子以血为本，以肝为先天”，而肾为先天之本，影响先天生殖之精，所以在临床治疗上采用疏肝补肾、养血调经之法治疗本病。逍遥散源自《太平惠民和剂局方》，是治疗肝郁脾虚证的经典良方。笔者在临床治疗过程中以本方作为方底进行加减，对肝郁肾虚型POF的治疗取得了较佳的疗效。方中菟丝子滋肾锁精，淫羊藿补肾壮阳，熟地黄滋阴补肾，香附为“气病之总司，妇科之主帅”，具有理气活血化瘀之功，当归养血调经，茯苓补气健脾，白芍则敛阴补血，柴胡疏肝解郁、理气调经，甘草调和诸药为佐药，全方共奏疏肝补肾、养血调经之功。现代医学认为熟地黄、菟丝子、淫羊藿具有促进卵泡发育，增加子宫内膜雌孕激素受体含量的作用[11]；当归、芍药、香附可以改善卵巢血液供应、加快卵泡发育进程[12]。

本研究结果显示，逍遥散加味联合克龄蒙可以显著地改善患者的中医证候积分，提高临床疗效，并有效降低FSH水平进而改善卵巢功能；本研究也观察到逍遥散加味联合克龄蒙在增加子宫内膜厚度、窦卵泡个数方面均优于单独使用克龄蒙，提示逍遥散加味有助于改善卵巢局部微循环，从而达到减缓卵巢萎缩的目的。细胞免疫在POF的发病过程中起着至关重要的作用，研究结果提示逍遥散加味可以调节血清免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA)水平，提高患者免疫功能。另外，在整个疗程过程中，2组在安全性分析方面无明显差异，提示逍遥散加味治疗本病并无明显毒副作用。

综上所述，逍遥散加味联合克龄蒙可以有效改善肝郁肾虚型POF患者的临床症状，其作用机制可能与纠正性激素的紊乱、调节机体免疫功能、促进卵巢功能的恢复有关。但本研究样本量偏少，且缺乏后续的跟踪随访，所以在以后的治疗过程中尚需多中心、大样本研究，以进一步验证逍遥散加味的临床疗效。

[1] 肖苹妹,徐漾漾,施余环. 克龄蒙联合坤泰胶囊治疗卵巢早衰疗效观察[J]. 中华全科医学,2015,13(5):774-775；778

[2] 顾超,孙晓溪,李斌. 卵巢早衰的生育治疗策略[J]. 中国实用妇科与产科杂志,2015,31(7):676-678

[3] 秦佳佳,吴倩,杨静. 卵巢早衰的病因病机及中医药干预策略[J]. 中国老年学杂志,2014,34(16):4720-4721

[4] 曹晓静,王小云. 王小云辨治卵巢早衰经验[J]. 中医杂志,2015,56(5):372-375

[5] 牛建昭,薛晓鸥. 中西医结合女性生殖内分泌学[M]. 北京:人民军医出版社,2008:134-135

[6] 谢幸. 妇产科学[M]. 8版. 北京:人民卫生出版社,2013:354-356

[7] 张芸娜,金哲,睢丛璐,等. 自拟柴郁寄生汤治疗肝郁肾虚型高泌乳素血症月经后期临床研究[J]. 疑难病杂志,2014,13(6):615-618

[8] 国家中医药管理局. 中医病证诊断疗效标准[S]. 南京:南京大学出版社,1994:233-234

[9] 徐晖,冼妮. 大补阴丸加减联合克龄蒙对卵巢早衰患者卵巢储备功能和免疫功能的影响[J]. 中医学报,2016,31(9):1365-1368

[10] 董晓英,柳顺玉. 毓麟珠治疗脾肾阳虚型卵巢早衰的临床观察[J]. 中华中医药学刊,2016,34(10):2364-2366

[11] 王瑞鹤. 补肾阳中药的现代药理作用研究[J]. 湖北中医药大学学报,2011,13(4):63-66

[12] 彭伟,宋冬冬,赵婧. 自拟滋肾养阴方联合西药治疗肾阴虚证卵巢早衰疗效观察[J]. 现代中西医结合杂志,2016,25(23):2535-2537