补肾中药联合透明质酸钠治疗膝关节骨性关节炎疗效及对超敏C反应蛋白和炎症细胞因子的影响

袁学峰，任 珩，刘雅静，刘 名，杨益民

(河北省唐山市协和医院，河北 唐山 063000)

膝关节骨性关节炎(KOA)是以关节软骨退变和软骨下区骨质增生为主要病理改变的临床疾病，好发于中老年患者。KOA除造成局部关节疼痛，关节功能障碍外，也加重了社会的经济负担和医疗成本。目前，原发性KOA的病因机制不明，尚无针对性的治疗方案，严重者多采用手术治疗，但口服用药仍然是临床常用的治疗方案[1]。2015年6月—2017年2月我院采用补肾中药联合透明质酸钠治疗KOA患者取得较好疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取我院骨科上述时期收治的96例KOA患者，均符合美国风湿病协会(ARA)《膝关节骨性关节炎诊断标准》[2]中的诊断标准：①年龄38岁以上；②影像学诊断显示关节边缘有骨赘形成；③晨僵不超过30 min；④近1个月内膝部疼痛反复发作；⑤膝关节可见骨性膨大。具①+②条或①+③+④+⑤即可诊断为KOA。根据《中药新药临床研究指导原则》[3]辨证为肝肾亏虚证。排除合并严重神经血管、软组织损伤者；患有类风湿等自身免疫性疾病者；严重感染者；严重肝肾功能不全者；病情为重度者。将入选者随机分为对照组48例和治疗组48 例，2组年龄、性别、病程以及BMI比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1。

表1 2组一般资料比较

1.2 治疗方法 对照组患侧膝关节关节腔内注射透明质酸钠(山东博士伦福瑞达制药有限公司，国药准字H10960136)，即患者坐位膝盖自然屈曲约90°，安尔碘常规皮肤消毒后行膝关节腔内穿刺，若回抽见关节液，则注入透明质酸钠2 mL，拔针后以无菌敷料覆盖，1次/周，连续注射5周(此过程中须严格执行无菌操作以防止关节感染)。观察组在此治疗基础上给予补肾活血方口服，药物组成：补骨脂15 g、川牛膝18 g、枸杞子20 g、丹参15 g、红花9 g、当归9 g、茯苓12 g，每日1剂，水煎分早晚2次服，连续服用5周后进行疗效评定。

1.3 观察指标

1.3.1 膝关节评分 治疗前后进行Lysholm膝关节评分，评分项目包括关节疼痛、摩擦音、关节晨僵、肿胀及行走能力，每项评分为20分，总分为100分，分数越高则膝关节功能越好[4]。

1.3.2 疼痛评分 分别于治疗前、治疗5周后及停药2周后采用视觉模拟评分法(VAS评分)评定 ，0分为无痛；1～3分为可以忍受的轻微疼痛；4～6分为轻中度疼痛且影响睡眠；7～10分为疼痛剧烈，难以忍受。

1.3.3 血清炎症指标 于治疗前及治疗5周后清晨取空腹静脉血5 mL，待血液凝固后3 000 r/min离心10 min分离血清与血细胞，-20 ℃保存备检。采用酶联免疫双抗体夹心法(ELISA法)测定血清炎症因子白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平，采用免疫比浊法测定超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平。

1.3.4 临床疗效 治疗前后按照《中药新药临床研究指导原则》[3]对关节疼痛、摩擦音、关节晨僵、关节肿胀、关节活动度情况按无、轻、中、重4个等级分别赋予积分值，总分为100分。疗效指数=(治疗前中医症状评分-治疗后中医症状评分)/治疗前中医症状评分×100% 。临床控制：疗效指数≥90%；显效：60% ≤疗效指数<90%；好转：30%≤疗效指数<60%；无效：疗效指数<30% 。有效率=临床控制率+显效率。

1.3.5 不良反应 监测治疗过程中发生的各种不良反应，定期查血尿常规、心电图及肝肾功能。

2 结 果

2.1 2组治疗前后膝关节评分比较 治疗5周后，2组关节疼痛、摩擦音、关节晨僵、肿胀及行走能力评分均明显高于治疗前(P均<0.05)，且观察组各项评分均明显高于对照组(P均<0.05)。见表2。

2.2 2组治疗前后疼痛程度评分比较 治疗5周后，2组VAS评分均明显降低(P均<0.05)，且观察组明显低于对照组(P均<0.05)；停药2周后，观察组VAS评分仍然处于降低水平。见表3。

表2 2组治疗前后膝关节评分比较分)

注：①与治疗前比较，P<0.05。

表3 2组疼痛程度评分比较分)

2.3 2组治疗前后hs-CRP和炎症细胞因子水平比较 治疗5周后，2组血清hs-CRP、TNF-α以及IL-6水平均显著降低(P均<0.05)，且观察组以上各指标水平均明显低于对照组(P均<0.05)。见表4。

2.4 2组临床疗效比较 治疗5周后，观察组治疗总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表5。

2.5 2组不良反应发生情况比较 治疗5周期间，所有患者血尿常规、肝肾功能、心电图检查均无明显异常。

3 讨 论

KOA是由于膝关节软骨退行性变、软骨下区骨质增生而引起的一种慢性骨关节疾病，影像学常表现为关节边缘骨赘形成、关节间隙变窄、软骨下骨硬化和囊性病变[5]。目前治疗KOA的常用药主要包括缓解症状的非甾体类镇痛消炎药(NSAIDs)、减轻滑液组织炎症反应的透明质酸钠、改善病情的氨基葡萄糖等[6]。相关文献显示，NSAIDs虽然可以镇痛消炎，但长期应用无法延缓软骨退行性变，同时可引起消化系统和心血管系统并发症[7]。

关节软骨由软骨基质和软骨细胞组成，软骨基质柔韧有弹性，可以使软骨在外力作用下保持原有的外形，同时具有缓冲作用，而软骨细胞具有降解坏死变性基质，重新合成新基质的作用[8]。正常情况下，关节软骨基质的降解和合成处于一种动态平衡状态，当软骨细胞的分解代谢超过合成代谢，就会导致关节软骨的丢失而发生KOA。现代医学认为KOA的主要病理改变是关节软骨的损害和不同程度的滑膜炎，受损的软骨细胞、滑膜细胞和炎症细胞释放大量炎性细胞因子，从而增加基质金属蛋白酶(MMP)的活性，造成蛋白聚糖和胶原的裂解[9]。提示通过抑制 IL-6、TNF-α等炎性因子的产生，从而抑制MMP的活性是临床治疗KOA的关键。透明质酸钠是构成关节软骨和滑液的主要成分，其生理功能为调节细胞外液中离子平衡、润滑关节以及构成抗御感染的生物屏障[10]。补充外源性高分子透明质酸钠可改善滑液黏弹性降低的病理状态，重建屏障作用和保护功能。吴斌等[11]发现透明质酸钠能够减少KOA患者关节液中MMP-3的含量并能减缓关节软骨退变的进程。然而，单纯采用西药治疗方案临床效果不佳，复发率高，治疗周期长，并且NSAIDs易产生较多不良反应。随着现代中医药各项研究的开展，中药较好临床效果、较低不良反应的特点日渐受到重视。因此，研究探索有效、安全的中西药联合治疗方案是今后科研的一大重点。

表4 2组治疗前后hs-CRP和炎症细胞因子水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05。

表5 2组疗效比较

注：①与对照组比较，P<0.05。

传统中医学认为，膝骨关节炎属于“痹证”“鹤膝风”的范畴。痹证出自《素问·痹论》，指经脉气血闭阻，寒湿之邪侵于骨髓的病症[12]。《素问·上古天真论》曰：“(男子)七八，肝气衰，筋不能动，天癸竭，精少，肾脏衰，形体皆极。”说明筋骨之病与肝肾密切相关。随着年龄的增长，肾藏精的功能逐渐衰退，进而导致筋骨失于濡养。对于痹证，临床中多以补肾填精、活血通络、祛风除湿为治疗原则。补肾活血方中以补骨脂为君药，具有补肾益精、祛风除湿的作用，其含有的补骨脂多糖可以修复家兔关节软骨缺损,且修复组织以透明软骨为主[13]；川牛膝、枸杞子、丹参为臣药,具有补益肝肾、活血通络的功效，其中丹参的有效成分具有显著的抗炎抗氧化作用，可抑制白细胞的聚集游走，能降低软骨细胞凋亡，这可能是其增加老年患者关节软骨细胞密度的机制之一[14]；红花、当归、茯苓为佐药，共奏活血利水之功效，其中由红花提取有效成分制成的红花注射液关节腔注射，可以通过抑制关节软骨退行性改变和关节内炎症反应，减轻兔膝骨关节炎模型关节软骨病理积分[15]。诸药合用具有补肾填精、益气养血、活血通络、祛风除湿的作用。

本研究结果显示，治疗5周后，观察组VAS评分及血清hs-CRP、TNF-α以及IL-6水平均明显低于对照组；停药2周后，观察组VAS评分仍处于降低水平。观察组总有效率显著高于对照组，2组均无明显不良反应发生。提示补肾中药联合透明质酸钠治疗KOA可有效减轻疼痛及炎症反应，促进软骨修复及关节功能恢复，临床疗效肯定，值得推广应用。

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