分次或顿服美沙拉嗪对轻中度活动期UC患者近期疗效及微炎症状态的影响

黄 丽

(湖北省恩施市中心医院，湖北 恩施 445000)

溃疡性结肠炎(UC)为病因尚未完全明确的慢性非特异性大肠黏膜炎性反应疾病，病变主要累及机体的结直肠黏膜层与黏膜下层，患者临床表现多样，主要是以黏液脓血便和腹泻腹痛为主，该病极易复发，且病程较长，治疗棘手[1]。多数学者认为，在UC发生及发展过程中炎症反应具有重要促进作用，5-氨基水杨酸作为轻中度活动期UC的常用药物，具有较好疗效，其作用机制便是通过抑制自由基、白三烯的产生和前列腺素分泌，进而起到治疗的作用[2-3]。美沙拉嗪属于5-氨基水杨酸类药物的一种，目前临床中用药方式为每天3次或者4次。不过亦有相关研究指出，仅有约50%患者可以遵医嘱规律用药[4]。研究显示，每天的用药次数会影响患者的治疗依从性，较高的依从性有助于改善临床疗效[5]。本研究分析了分次或顿服美沙拉嗪治疗轻中度活动期UC的有效性与安全性，旨在为临床治疗提供参考依据，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2015年1月—2016年12月收治的90例UC患者作为研究对象，均经病理检查及肠镜检查确诊，均符合中国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见中的诊断标准[6]，患者均为轻度或者中度活动期UC；真菌培养及常规粪便培养均无致病菌；均无类风湿关节炎或者过敏性哮喘等自身免疫性疾病；入组前1个月内未给予糖皮质激素或者糖皮质免疫抑制剂者；均无严重肝肾功能障碍者。排除标准：处于妊娠期或者哺乳期者；合并中毒性结肠扩张、恶性肿瘤或者肠梗阻者；存在十二指肠溃疡、胃溃疡、放射性肠炎、缺血性肠炎或者感染性结肠炎者；暴发型UC者；对本研究用药过敏者；既往有肠道手术史者。将90例患者按照随机数字表法分为3组，每组各30例。3组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

1.2 方法 3组入院后均给予保留灌肠、改善内环境等常规处理，在常规治疗基础上均给予美沙拉嗪缓释颗粒剂(法国 Ethypharm公司生产，注册证号：H20100063，规格：500 mg/袋)口服，A组每天1次，每次4 g；B组每天2次，每次2 g；C组每天4次，每次1 g。3组疗程均为8周。

表1 3组一般资料比较

1.3 观察指标 分别于治疗前及治疗8周后，于清晨抽取患者空腹静脉血5 mL，通过酶联免疫吸附法检测患者白细胞介素-6(IL-6)、IL-10和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。治疗8周后，于肠镜下仔细观察患者黏膜溃疡、黏膜脆性或者黏膜血管纹理模糊等完全消失为黏膜愈合。治疗期间每周询问并详细记录患者是否规律、按时用药，有无多服、漏服等情况，规律、按时用药，无多服、漏服等为依从性良好。症状改善为治疗后患者便血消失，每天排便次数在3次以内。临床疗效参照对我国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见中的疗效评价标准[7]进行评价，完全缓解：治疗后患者腹泻腹痛等临床症状基本消失，肠黏膜基本愈合为完全缓解；有效：治疗后患者腹泻腹痛等临床症状基本消失，假息肉形成或者肠黏膜轻度炎症；无效：治疗后患者临床症状无明显改善或加重；总有效=完全缓解+有效率。

2 结 果

2.1 3组临床疗效比较 治疗8周后，3组总有效率比较差异无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表2 3组临床疗效比较 例(%)

2.2 3组治疗前后炎性因子水平比较 治疗8周后，3组TNF-α、IL-6均明显低于治疗前，IL-10均明显高于治疗前，差异均有统计学意义(P均<0.05)；且3组间TNF-α、IL-6、IL-10水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

2.3 3组用药依从性、症状改善时间以及黏膜愈合薄情况比较 3组黏膜愈合率和症状改善时间比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；A组依从性良好率明显高于C组(P<0.05)，B组和C组依从性良好率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表3 3组治疗前后炎性因子水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05。

表4 3组用药依从性、症状改善时间以及黏膜愈合率比较

注：①与C组比较，P<0.05。

2.4 安全性评价 治疗期间，3组不良反应主要有便秘、口干、轻度头晕及轻度胃部不适，其中以轻度胃部不适多见，均未给予对症处理，可自行缓解，未影响治疗；治疗前后均未见肝肾功能及尿常规明显变化，无一例患者死亡。

3 讨 论

美沙拉嗪缓释颗粒剂为丙烯酸树脂所包裹的5-氨基水杨酸，为pH依赖型药物，进入机体之后可于回肠末端释放5-氨基水杨酸，其有效成分在结肠腔局部发挥治疗作用，几乎不参与血液循环[8]。临床相关研究证实指出，与柳氮磺吡啶相比较，患者对美沙拉嗪的耐受性要更高，而且美沙拉嗪无论是分次用药还是顿服用药，患者二便中的药物浓度并无较大差异[9]。本研究重点分析了每日美沙拉嗪缓释颗粒剂总量相等的情况下，分次用药或者顿服用药的临床疗效有无显著差异，结果显示，经过8周的治疗之后，3组总有效率、黏膜愈合率比较差异均无统计学意义，表明顿服用药可以获得与传统分次用药相近的临床疗效；同时，3组症状改善时间亦相近，提示顿服用药亦可以较快达到改善临床症状。不过每天用药1次或者2次的症状改善时间要低于每天4次，虽然并无统计学意义，可能与本研究样本量偏少有关，可在随后的研究中进一步扩大样本量证实。国外相关研究也指出，顿服用药具有和传统分次用药相近的临床疗效[10]，Kruis等[11]研究显示，美沙拉嗪缓释颗粒剂总剂量为3 g情况下，经过1个月的治疗发现，每天用药3次和每天用药1次的总缓解率分别为75.7%和79.1%，疗效基本一致。

多数临床研究报道均指出，UC的发生与发展与促炎因子和抑炎因子失衡所引起的炎症反应有密切关系[12-13]。因此，对促炎因子和抑炎因子失衡进行纠正在一定程度上对临床疗效有一定裨益。TNF-α主要是由血管内皮细胞、单核巨噬细胞等所分泌的促炎因子，能够加强炎症细胞对肠黏膜的黏附，进而促使了局部炎症反应的发生与加重；IL-6也是比较常见的促炎因子之一，可诱导T淋巴细胞的分化与增值，炎症细胞在肠黏膜病变部位聚集并活化，进而诱发炎症反应；而IL-10则属于抗炎症因子的一种，主要是由T淋巴细胞分泌，通过间接或者直接下调促炎因子水平起到抗炎作用。本研究中，3组治疗8周后TNF-α、IL-6均明显低于治疗前，IL-10均明显高于治疗前，且3组TNF-α、IL-6、IL-10水平比较差异均无统计学意义，研究结果提示,顿服用药具有和传统分次改善炎症反应的效果相近。其作用机制可能为UC患者结肠黏膜中白三烯与前列腺素E2的含量比较高，而美沙拉嗪可以减少其合成与分泌，进而减轻了炎症反应的放大效应；同时还可以抑制血小板活动因子的合成，而后者可以促进炎症反应的发展[14-15]。

国外关于美沙拉嗪药代动力学的研究指出，顿服用药的血药峰浓度和分次用药的平均血药浓度并没有明显的差异[16]。因此，相对于传统的分次用药，顿服用药并没有增加美沙拉嗪的血药浓度，因而不会增加肝脏与肾脏的负荷。本研究中，3组不良反应主要以轻度胃部不适为主，均未见肝肾功能及尿常规明显变化，说明顿服用药具有与分次用药的相近的安全性，患者可耐受顿服用药。同时，3组用药依从性存在明显差异，A组依从性良好率明显高于C组，提示顿服用药能够明显提高患者的用药依从性。这对于长疗程用药患者而言，可作为一个用药方式的选择，但要做好患者不良反应监测。

综上所述，分次或顿服美沙拉嗪治疗轻中度活动期UC具有相近的效果，均可明显改善微炎症状态，但顿服的用药依从性更高，且未增加不良反应的发生，值得临床重视。由于本研究观察样本有限，该结论尚需扩大研究数据进一步证实。

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