苦碟子注射液联合别嘌醇预处理对经皮冠状动脉介入治疗围手术期心肌损伤及血管内皮功能的影响

白菊芳,李 萍

(广州中医药大学附属重庆市北碚区中医院,重庆 400700)

经皮冠状动脉介入术(PCI)是目前被公认为治疗冠状动脉性疾病的首选血运重建方法，能够显著改善缺血性心脏病的临床症状，但术后早期仍存在一定的并发症。有研究表明，在择期行PCI的患者中，约有30%的患者术后24 h内会发生围手术期心肌损伤[1]。虽然大部分损伤患者并无明显的临床症状，但围手术期心肌损伤的发生仍然增加了患者的主要心脏不良事件(MACE)[2]。因此，如何加强围术期心肌保护，减少围手术期心肌损伤的发生就成为了临床医师关注的重点。既往临床中多采用西药预处理治疗方式加强围术期心肌保护，可降低围术期心肌损伤发生率[3]。别嘌醇作为一种黄嘌呤氧化酶竞争抑制剂，除了具有治疗痛风的作用外，还能够抑制氧自由基合成，改善微循环，抑制炎性反应，对急性心肌梗死具有一定的心肌保护功效[4]。最近，《经皮冠状动脉介入治疗(PCI)围手术期心肌损伤中医诊疗专家共识解读》[5]中强调了在西药治疗基础上，采用中药联合治疗能够有效防治围手术期心肌损伤。本研究观察了苦碟子注射液联合别嘌醇预处理对PCI治疗围手术期心肌损伤及血管内皮功能的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取我院2016年2—11月收治的150例拟择期行PCI术治疗的稳定型心绞痛患者为研究对象，年龄49～75岁；均具有典型的心绞痛发作史，冠状动脉造影(CAG)证实为主要的心外膜血管(左前降支、回旋支、右冠状动脉)狭窄≥75%；患者同意参加本项研究并自愿签署知情同意书。排除近3个月内急性心肌梗死者，不稳定型心绞痛者，伴急性脑血管疾病及严重肝肾功能不全、血液系统疾病、严重感染性疾病者，NYHA心功能分级Ⅳ级者，左室射血分数(LVEF)<30%者，PCI术前任何原因引起的cTnI、CK-MB高于正常上限者，既往长期服用别嘌醇的痛风患者。将150例纳入研究的患者随机分为观察组和对照组各75例，2组年龄、冠心病病程、合并基础病、NYHA心功能分级、冠脉病变部位及病变支数、PCI术中置入支架数、支架种类、直径、长度、扩张最大压力、扩张持续时间、术中应用替罗非班情况比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组一般资料比较

组别n置入支架数/个支架总长度/mm支架直径/mm药物洗脱支架/个普通支架/个扩张最大压力/kPa扩张持续时间/s替罗非班应用/例观察组75983.0±0.319.0±2.279191485.0±155.86.9±0.821对照组751013.1±0.419.8±2.483181479.1±139.06.7±0.623

1.2 治疗方法 2组入院后均给予冠心病标准化药物治疗，包括氯吡格雷、阿司匹林、硝酸酯类、低分子肝素、他汀类、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)等。2组PCI术均严格按照《中国经皮冠状动脉介入治疗指南2012(简本)》[6]实施，依据Judkins法给予置入支架。选用美国Philips H3000血管造影仪，美国Medtronic公司生产的NC Sprinter型球囊。对照组在以上治疗基础上于术前3 d给予别嘌醇300 mg/d顿服，观察组在对照组基础上给予苦碟子注射液(沈阳双鼎制药有限公司生产，规格：10 mL/支)40 mL+0.9%氯化钠注射液250 mL静滴，1次/d，手术当天置入导管前给予苦碟子注射液静推20 mL。

1.3 观察指标 ①检测2组PCI术前及术后8 h、24 h血浆肌钙蛋白Ⅰ(cTnI)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、氨基末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、内皮素-1(ET-1)、血管性假血友病因子(vWF)、一氧化氮(NO)水平及血流依赖性舒张功能(FMD)，其中血浆ET-1、vWF采用酶联免疫法(ELISA) 测定，NO采用放射免疫法测定，FMD采用多普勒超声先测出肱动脉内径和血流变化，计算出FMD[8]。②记录2组术前及术后8 h、24 h cTnI和CK-MB阳性率，按照《中国经皮冠状动脉介入治疗指南2012(简本)》[6]及文献[7]中判断围术期心肌损伤的标准：基线cTnI和CK-MB水平正常者，接受PCI后，其心肌损伤标记物超过正常参考值上限为围术期心肌损伤，本研究中cTnI≥0.1 μg/L为阳性(+)；CK-MB≥25 IU/L为阳性(+)。③观察术后8 h、24 h内再灌注心律失常的发生情况(频发室早、室速、室颤、传导阻滞)。

2 结 果

2.1 2组PCI术前及术后8 h、24 h血浆cTnI、CK-MB、NT-proBNP、hs-CRP水平比较 2组术后8 h、24 h血浆cTnI、CK-MB、NT-proBNP、hs-CRP水平均显著升高(P均<0.05)，且观察组上述指标水平均显著低于对照组(P均<0.05)。见表2。

2.2 2组PCI术前及术后8 h、24 h cTnI、CK-MB阳性率比较 观察组术后8 h、24 h cTnI和CK-MB阳性率均显著低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表2 2组PCI术前及术后8 h、24 h血浆cTnI、CK-MB、NT-proBNP、hs-CRP水平比较

组别nNT-proBNP/(ng/L)PCI术前PCI术后8hPCI术后24hhs-CRP/(mg/L)PCI术前PCI术后8hPCI术后24h观察组75114.51±25.29189.29±30.82①②245.21±41.76①②4.18±0.818.20±1.35①②11.45±2.44①②对照组75116.36±23.22240.73±38.85①313.56±54.52①4.20±0.6913.82±1.78①16.76±3.20①

注：①与PCI术前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

表3 2组PCI术前及术后8 h、24 h cTnI、CK-MB阳性率比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.3 2组PCI术后8 h、24 h内再灌注心律失常发生情况比较 观察组术后8 h、24 h之内的再灌注心律失常(频发室早、室速、室颤、传导阻滞)总发生率均显著低于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组PCI术后8 h、24 h内再灌注心律失常发生情况比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.4 2组PCI术前及术后8 h、24 h内血管内皮功能相关指标比较 2组术后8 h、24 h血浆ET-1、vWF水平均显著升高(P均<0.05)，但观察组明显低于对照组(P均<0.05)；NO和FMD均明显降低(P均<0.05)，但观察组均明显高于对照组(P均<0.05)。见表5。

表5 2组PCI术前及术后8 h、24 h内血管内皮功能相关指标比较

组别nFMD/%PCI术前PCI术后8hPCI术后24hvWF/%PCI术前PCI术后8hPCI术后24h观察组756.29±1.205.31±1.18①②4.72±0.95①②101.82±11.53142.21±14.30①②168.81±15.47①②对照组756.30±1.314.63±1.10①3.95±0.85①100.90±14.89165.29±16.73①188.26±13.20①

注：①与PCI术前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

3 讨 论

尽管PCI技术在临床中已经日臻成熟，但是仍不可避免地会造成围术期心肌损伤，因此加强PCI术围术期的心肌保护已经成为临床上必不可少的重要环节。围术期心肌损伤的发生类型主要包括Ⅰ型(近端型)和Ⅱ型(远端型)，前者表现为在PCI中球囊扩张及支架植入期间，冠脉近端血管出现急性阻塞[9]；后者主要表现为解剖或功能上的微循环阻塞。临床中围术期心肌损伤主要以Ⅱ型为主(约占70%)，无论何种类型，其发生机制都与缺血再灌注损伤、血管痉挛、血小板活化及血栓形成引起的微血管堵塞，氧化应激，炎症反应及神经激素激活引起的血管内皮功能障碍有关。ET-1、NO、vWF均由血管内皮细胞合成分泌，均是反映血管内皮细胞功能的重要生化指标，ET-1能够引起血管痉挛，诱导炎性反应，加重心肌缺血缺氧；vWF能够引起血小板激活，引起微血栓形成，加重心肌微循环障碍；NO则能够拮抗ET-1，引起血管扩张，抑制炎性反应，增加心肌组织血供，改善心肌侧支循环[10]。FMD则是一种反映血管内皮细胞舒张功能的指标，属于一种无创性评价内皮细胞功能的指标，该指标在评价冠心病、急性冠脉综合征(ACS)患者PCI后的缺血再灌注损伤，术后冠脉慢血流或无复流，心脏不良事件方面具有较好的临床价值[11]。

cTnI、CK-MB是目前评价及确诊围手术期心肌损伤的最重要的生化标记物，两者均具有较高的灵敏度及特异度[2-3]。NT-proBNP则是一种亦能反映心脏功能，又能反映心肌缺血损伤的另一重要的敏感性较高的神经内分泌标记物。围手术期心肌损伤患者由于存在心肌局部缺血，室壁运动障碍，导致心室肌细胞合成的NT-proBNP含量显著升高，即使存在一定程度的心肌微损伤，其水平亦可出现显著变化[8]。hs-CRP则是一种评价炎性反应的急性期时相蛋白，该蛋白能够引起局部氧化应激，诱导血小板激活，并损伤血管内皮细胞，从而引起围手术期心肌损伤的发生[12]。再灌注心律失常的发生是围手术期心肌损伤的重要临床表现，通常发生在PCI术后8～24 h内，主要以室性心律失常、传导阻滞为主，围手术期心肌损伤时由于心肌细胞膜相关蛋白通道发生改变，引起电生理异常(包括动作电位4期不应期缩短引起的动作电位不均一性、局部心肌自律性增强、微折返环通路增加等)，可显著增加心律失常的发生风险[13]。

别嘌醇是一种黄嘌呤氧化酶竞争抑制剂，其能够阻断黄嘌呤和次黄嘌呤利用黄嘌呤氧化酶转化为尿酸，从而降低血中尿酸的含量，同时减少尿素合成过程中氧自由基生成，起到抑制氧化应激、减轻脂质过氧化损伤的作用。既往别嘌醇主要用于痛风的治疗，但近些年的研究显示，该药对缺血再灌注心肌损伤有心肌保护作用[14]。别嘌醇能够通过阻断氧自由基合成，从而抑制炎性因子的激活，减轻冠脉血管内皮细胞的脂质过氧化损害及炎性损伤，发挥血管内皮细胞及心肌微循环保护功能。目前，别嘌醇发挥心肌保护的作用剂量、服药时间尚无定论，有文献显示给予别嘌醇预处理(PCI术前3 d给药)、单次200～400 mg口服途径能够在缺血性心脏病患者PCI后发挥潜在的心肌保护作用[15]。本研究结合国内相关情况，给予单次300 mg口服量预处理治疗，取得了一定的疗效。

近些年，为增加心肌保护效应，改善患者预后，降低不良心血管事件发生率，相关指南建议在西药治疗基础上给予中药治疗。中医学认为冠心病属于 “胸痹”范畴，该病的基本病机为气虚血瘀，血瘀为标，气虚为本；气虚无力导致血脉瘀滞于脉道，血脉不通而发病。苦碟子注射液是临床常用的中成药制剂，其主要成分为抱茎苦荬菜，主要含有腺苷和黄铜等化学物质，具有清热祛瘀、活血止痛的功效，能够增加冠状动脉血流量，抗心肌缺血，改善心脏舒缩功能，抑制血小板聚集，抗血栓，改善心肌微循环，对缺氧损伤心肌可起到保护作用。刘秋庭等[16]报道显示，苦碟子注射液治疗急性脑梗死时，能够抑制外周血炎性因子(TNF-α、IL-6等)的合成，阻断炎性反应，从而发挥抗炎、保护脑神经细胞的功能。李朝梁等[17]报道显示，苦碟子注射液能够通过抑制动脉粥样硬化患者氧化应激，改善血管内皮细胞功能，从而发挥改善组织供血供氧，改善预后的功效。

本研究结果显示，2组术后8 h、24 h血浆cTnI、CK-MB、NT-proBNP、hs-CRP水平显著升高，但观察组上述指标均明显低于对照组；观察组术后8 h、24 h cTnI和CK-MB阳性率及再灌注心律失常发生率均明显低于对照组，相关血管内皮细胞功能指标均显著优于对照组。提示在PCI前给予别嘌醇预处理的基础上，联合苦碟子注射液治疗能够减轻围手术期心肌损伤，降低再灌注心律失常发生率，其作用机制可能与其抑制炎性反应、保护血管内皮细胞功能损伤有关。

[1] 傅广,马丽霞,石顺华,等. 芪参益气滴丸对经皮冠状动脉介入治疗围手术期心肌损伤的影响[J]. 中国循证心血管医学杂志,2014,6(1):71-73

[2] 李菁,米树华,吴学思,等. 经皮冠状动脉介入前不同剂量阿托伐他汀对缓解心肌损伤的作用[J]. 心肺血管病杂志,2013,32(5):549-552

[3] 梁涛,蒋军松. 瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对不稳定型心绞痛患者PCI围术期心肌损伤及炎症因子水平的影响比较[J]. 实用临床医药杂志,2016,20(3):18-20

[4] 李均,张颖,岳瑞华,等. 别嘌醇改善急性心肌梗死患者心肌再灌注损伤的临床研究[J]. 重庆医学,2015,44(20):2765-2767

[5] 刘红旭. 经皮冠状动脉介入治疗(PCI)围手术期心肌损伤中医诊疗专家共识解读[J]. 世界中医药,2016,11(3):377-380

[6] 中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组,中华心血管病杂志编辑委员会. 中国经皮冠状动脉介入治疗指南2012(简本)[J]. 中华心血管病杂志,2012,40(4):271-277

[7] 李汭傧,崔炜,耿雪,等. 经皮冠状动脉介入治疗前应用他汀类药物患者围手术期心肌损伤的meta分析[J]. 临床荟萃,2014,29(2):125-133

[8] 董静，陈韵岱，刘红旭，等. 丹红注射液对不稳定型心绞痛血瘀证患者经皮冠状动脉介入术围手术期血管内皮功能的影响[J]. 中医杂志，2014，55(13):1109-1112

[9] 马晓峰,高琴,边惠萍,等. 瑞舒伐他汀对经皮冠状动脉介入治疗患者术后炎症反应与心肌损伤的影响[J]. 临床荟萃,2013,28(9):1042-1044

[10] 郭建峰，吴胜本，杨金平，等. 丹红注射液对ACS 患者PCI 术后血管内皮功能及炎性因子水平的影响[J]. 中国实验方剂学杂志，2015，21(12):154-157

[11] 唐群中,张学频,陈学智,等. 丹参多酚酸盐联合阿托伐他汀对老年急性冠状动脉综合征患者经皮冠状动脉介入治疗术后血管内皮功能及炎性因子的影响[J]. 中国介入心脏病学杂志,2015,23(5):282-285

[12] 张明明,徐延玲,王孝福,等. 瑞舒伐他汀对不稳定型心绞痛患者经皮冠状动脉介入治疗后心肌损伤标志物、炎性因子及可溶性P选择素的影响研究[J]. 实用心脑肺血管病杂志,2016,24(2):12-15

[13] 钟晓鸣. 比索洛尔联合依达拉奉在预防PCI术后再灌注心律失常中的应用价值分析[J]. 中国现代药物应用,2016,10(19):135-137

[14] 刘永荣,张菲斐,邱春光,等. 别嘌醇对急性心肌梗死患者再灌注心律失常的影响[J]. 河南医学研究,2014,23(2):42-43

[15] 刘永荣,王丹,邱春光. 别嘌醇预处理对经皮冠状动脉介入治疗围手术期心肌损伤的影响[J]. 临床心血管病杂志,2014,30(2):127-129

[16] 刘秋庭,涂鄂文,谭达全,等. 苦碟子注射液对急性脑梗死白细胞介素6及肿瘤坏死因子α的影响[J]. 湖南中医杂志,2014,30(5):38-39

[17] 李朝梁,彭玲苑,瞿娜娟,等. 苦碟子注射液对动脉粥样硬化症血管内皮细胞功能的干预作用[J]. 实用临床医学,2013,14(5):8-9