血清胆红素水平与冠心病严重程度的关系

张鑫，唐其柱，马振国，袁雨培

冠状动脉（冠脉）粥样硬化性心脏病（冠心病），主要是由于脂质代谢异常形成动脉粥样硬化斑块，导致心肌缺血、缺氧甚至坏死的疾病。目前，冠心病仍然是全球死亡的主要原因之一，其发病率和死亡率在我国呈上升趋势，中国的冠心病患病率城乡合计为7.7‰[1]，2014年中国冠心病死亡率城市为107.5/10万，农村为105.37/10万[2]。冠心病的发生是由高脂血症、高血压、糖尿病、吸烟等危险因素相互作用导致的结果。近年来的大规模临床试验已证实，炎症反应和氧化应激在冠心病的发生、发展中起着重要作用[3-5]。长久以来，胆红素一直作为人体内的毒性代谢产物，作为评判黄疸和评估肝功能的重要生化指标，但随着人们对胆红素相关的基础和临床研究的逐步深入，发现胆红素在炎症反应和氧化应激方面也发挥重要作用[6-8]。因此，本研究通过分析血清总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）和间接胆红素（IBIL）水平与冠心病患者的冠脉病变、心功能以及超敏C反应蛋白（hs-CRP）的关系，探讨血清胆红素水平与冠心病患者病情严重程度的关系。

1 资料与方法

一般资料：随机选择2014-07至2016-03在我院心内科住院治疗的患者568例，男性352例（62.0%），年龄32～81岁，平均年龄（62±9）岁。主要通过Judkins法[9]检测冠脉病变支数和狭窄程度，即经右侧股动脉或桡动脉插管，对主要血管如左主干（LM）、左前降支（LAD）、左回旋支（LCX）、右冠脉（RCA）等进行多体位造影，并通过Gensini积分评估冠脉狭窄程度。排除严重的肝肾疾病、瓣膜性心脏病、先天性心脏病、严重的缺血性心肌病、恶性肿瘤、结缔组织病、血液系统疾病、曾接受经皮冠脉介入治疗（PCI）。所有纳入研究患者均未使用过抗胆红素药物或影响胆红素代谢的药物。

相关定义：高胆红素血症（HBI）定义为TBIL＞17.1 μmol/L（我院检验科标准）；Gensini积分方法参照文献[10]：（1）将冠脉分为15段，根据冠脉不同节段、部位分配不同的权重系数（表1）；（2）根据受累冠脉管腔狭窄程度分别赋以不同系数：冠脉狭窄≤25%的权重系数为1， 25%＜冠脉狭窄≤50%的权重系数为2，50%＜冠脉狭窄≤75%的权重系数为4，75%＜冠脉狭窄≤90%的权重系数为8，90%＜冠脉狭窄≤99%的权重系数为16，冠脉狭窄100%的权重系数为32。评分方法为冠脉狭窄程度权重系数乘以各病变血管节段的权重系数，最后结果为各分支血管各处狭窄评分之和。冠脉造影结果为本院心内科三位专家共同给出，最后取三者结果的平均值。（3）本研究规定15段中有一段出现狭窄≥50%即认为发生冠心病；冠脉病变支数：按LAD、LCX和RCA受累情况分为单支病变、双支病变、三支病变，其中对角支、后降支及后侧支等分支血管归于主支统计，但当病变累及LM，计算病变支数时当作同时累及LAD和LCX两支。

表1 Gensini积分法中冠状动脉不同节段、部位权重系数表

资料收集：收集568例患者的既往病史、临床资料和辅助检查结果。既往病史包括：高血压、卒中病史、PCI史、冠脉旁路移植术等；临床资料包括：入院时诊断、年龄、性别、心率等；各项辅助检查结果包括：冠脉病变部位、支数及狭窄程度、肝肾功能、血常规、心电图、超声心动图等。生化指标于患者入院后次晨空腹采集肘静脉血9 ml，保存送检，由本院检验科统一检测，超声心动图的检查使用GE公司vivid7彩色多普勒显像仪。

分组：根据冠脉造影结果分为冠心病组（n=438）和非冠心病组（n=130）。根据冠脉病变支数分为单支病变者（n=166）、双支病变者（n=150）、三支病变者（n=122）；以Gensini积分中位数（34分）为界分为低分者和高分者各 219例。依据TBIL是否＞17.1 μmol/L分为TBIL正常组（n=426）和TBIL升高组（n=142）。

统计学方法：所有数据采用SPSS 22.0分析。年龄、生化指标、超声心动图结果等计量资料以均数±标准差（）表示。计量资料组间比较采用单因素方差分析或t检验。而检出率、左心室舒张早期最大血流（E峰）和二尖瓣心房收缩期最大血流（A峰）比值（E/A）的倒置率为计数资料采用百分比表示，组间比较采用卡方检验。应用多元线性回归分析胆红素水平与冠心病严重程度的相关性。TBIL、DBIL、IBIL水平与Gensini积分、心功能相关性分析采用Pearson检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

不同分组的临床资料比较：TBIL分组和冠心病分组患者的年龄、性别、肝肾功能、血脂等差异无统计学意义（P＞0.05）。与TBIL正常组相比，TBIL升高组的左心室射血分数（LVEF）高、E/A倒置率和hs-CRP均较低（P均＜0.05，表2）。与非冠心病组比较，冠心病组患者的TBIL、DBIL和IBIL水平下降，而hs-CRP显著升高（P均＜0.05，表3）。此外，TBIL升高组较TBIL正常组的冠心病检出率、冠心病组较非冠心病组的HBI检出率均有下降趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05）。

冠心病严重程度的相关危险因素的多元线性回归分析（表4）：以本研究所有冠心病患者的Gensini积分为因变量，以可能的危险因素年龄、性别、高血压、DBIL、IBIL（因DBIL和IBIL的和为TBIL，在线性回归中属于共线性，所以TBIL不纳入分析）、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和尿素等为自变量进行多元线性回归分析（相关变量的赋值：性别男为0，女为1；无高血压为0，高血压分级1～3级分别对应1～3），结果表明：DBIL、IBIL以及总胆固醇为冠心病的独立危险因素（P＜0.05），且冠心病严重程度与DBIL和IBIL呈负相关（B=-3.766，B=-2.705，P均＜0.05），而与总胆固醇呈正相关（B=4.162，P＜0.05）。

表2 TBIL正常组和TBIL升高组的临床资料比较

表2 TBIL正常组和TBIL升高组的临床资料比较

注：TBIL：总胆红素；E/A：左心室舒张早期最大血流/二尖瓣心房收缩期最大血流。与TBIL正常组比较 *P＜0.05

表3 非冠心病组与冠心病组的临床资料比较

表3 非冠心病组与冠心病组的临床资料比较

注： HBI：高胆红素血症。与非冠心病组比较*P＜0.05

项目 非冠心病组 (n=130) 冠心病组(n=438)男/女 (例) 82/48 270/168年龄 (岁) 61±6 62±10丙氨酸氨基转移酶 (U/L) 27±9 29±14天门冬氨酸氨基转移酶 (U/L) 28±9 28±12尿素 (mmol/L) 5.5±1.7 5.6±1.7肌酐 (μmol/L) 77.1±11.4 75.7±17.1总胆固醇 (mmol/L) 4.6±1.3 4.5±1.2高密度脂蛋白胆固醇 (mmol/L) 1.2±0.2 1.1±0.3低密度脂蛋白胆固醇 (mmol/L) 2.8±0.8 2.8±0.8 HBI检出率[例 (%)] 40 (30.7) 102 (23.3)总胆红素 (μmol/L) 16.8±6.1 13.2±6.1*直接胆红素 (μmol/L) 5.7±2.5 4.5±2.3*间接胆红素 (μmol/L) 11.0±4.2 8.7±4.5*超敏C反应蛋白 (mg/L) 6.52±2.14 12.87±4.96*

冠心病严重程度与胆红素水平的关系（表5）：TBIL、DBIL和IBIL水平随着冠心病患者病变累及支数的增多，均显著性下降（三支病变者较双支病变者DBIL除外）；冠脉狭窄程度Gensini积分高分者与低分者比较，TBIL、DBIL和IBIL水平也显著降低，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。

表4 冠心病严重程度相关危险因素的多元线性回归分析

表5 血清胆红素水平与冠心病严重程度的关系（μmol/L，

表5 血清胆红素水平与冠心病严重程度的关系（μmol/L，

注：与单支病变者比较*P＜0.05；与双支病变者比较#P＜0.05；与Gensini低分者比较△P＜0.05

TBIL、DBIL和IBIL水平和Gensini积分、hs-CRP及心功能（室壁厚度和LVEF）的Pearson相关性分析（表6）：TBIL、DBIL和IBIL水平和冠心病患者的 Gensini积分（r=-0.505，r=-0.425，r=-0.454，P均＜0.05）、hs-CRP水平呈负相关（r=-0.617，r=-0.473，r=-0.580，P 均 ＜0.05）呈负相关，与 LVEF 呈正相关（r=0.390，r=0.283，r=0.426，P均＜0.05）。

表6 胆红素水平与冠心病患者冠状动脉狭窄Gensini积分、超敏C反应蛋白以及心功能的相关性分析

3 讨论

本研究发现，是否患有冠心病以及病情严重程度与胆红素水平关系密切，这种关系不依赖胆红素是结合还是非结合形式，并且胆红素的这种保护作用可能是通过下调炎症反应来实现的，具体表现为：（1）冠心病组患者的TBIL、DBIL和IBIL水平显著低于非冠心病组；（2）冠心病组中冠脉病变累及支数越多、Gensini积分越高，TBIL、DBIL和IBIL水平越低；（3）冠心病患者的心功能指标，如室壁厚度、LVEF与TBIL、DBIL、IBIL水平相关；（4）TBIL水平升高组的hs-CRP水平下降，并且Pearson相关性检验提示TBIL以及DBIL、IBIL水平和hs-CRP呈负相关，多元线性回归分析进一步说明胆红素水平是冠心病病情严重程度的一个独立危险因素。这些提示胆红素水平在一定程度上可以预测冠心病发生的风险、评估冠心病患者病情严重程度。对于冠心病患者，临床上检测和监测胆红素水平具有重要意义。

冠心病的诸多危险因素，如高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟等已广为人知，针对上述因素进行降压、调脂、降糖、控烟等已经取得一定的临床疗效。但是近年来随着基础和临床研究的深入，血清胆红素水平和心血管系统疾病的关系吸引了研究者的注意[11-13]。

人体内的胆红素80%～85%来自循环中的衰老红细胞，经网状内皮系统裂解等过程释放的血红素在血红素加氧酶（HO）的作用下，形成一氧化碳（CO）、铁和胆绿素，胆绿素随后在胆绿素还原酶作用下生成非结合胆红素。非结合胆红素被清蛋白运输至肝细胞内转变为结合胆红素，随胆汁经由肠道排出，小部分进入“胆红素的肠肝循环”。

现代医学研究证明，胆红素不仅仅作为体内的毒性代谢产物，还发挥着诸多生理作用，参与体内多种复杂的病理生理过程[14，15]，如清除体内的自由基以防其对脂质和蛋白质的损伤、抗氧化作用、抗炎作用、血管内皮保护作用等，并且这些作用的发挥与其所处的状态是结合形式还是游离形式无关。Mahmood等[16]研究表明，体内的胆红素可能是通过清除体内产生的过多自由基以及抗氧化方式来发挥对冠心病的保护作用。此外，胆红素的强大还原能力还可以抑制动脉粥样硬化过程中脂质过氧化反应的启动和进展，特别是低密度脂蛋白氧化成氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）。而且，胆红素还可以通过抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶的活性从而抑制反应活性氧（ROS）的产生。自从动脉粥样硬化被认为是一种慢性炎症性疾病以来[17]，炎症在冠心病病理生理过程中发挥的作用显得尤为重要。Jangi等[18]发现胆红素具有免疫调理作用，可以抑制细胞因子如白细胞介素2（IL-2），干扰素γ（IFN-γ），肿瘤坏死因子α（TNF-α）等的释放，还可以调理补体反应，从而发挥细胞保护作用。本研究也发现作为冠心病慢性炎症指标的hs-CRP水平与TBIL水平呈显著负相关，表明胆红素可能通过抑制炎症来改善冠心病患者的病情。

综上所述，血清胆红素水平与冠心病患者病情密切相关，可以作为衡量冠心病患者病情严重程度以及心功能的重要指标之一。但是血清胆红素水平应该维持在一个什么范围安全有效，以及血清胆红素在冠心病中调节炎症反应的具体机制尚未明确，有待于进一步的探讨和研究。

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