左西孟旦治疗心肌梗死伴无症状左室收缩功能异常患者的临床观察

朱艳琪

急性心肌梗死（AMI）后左室重构较为常见，病损的心脏发生一系列形态、结构、功能和分子组成变化，导致左室收缩和舒张功能异常，出现有临床症状的心力衰竭[1,2]。若患者病情进展至充血性心力衰竭后，死亡率升高，且预后不良，严重影响患者的生活质量[3]。研究证实，在心力衰竭（心衰）症状出现之前，患者已存在无症状左室收缩功能异常，因此对于无症状左室功能异常伴心肌梗死的预防和研究十分重要[4]。目前，临床上通常采用的防治药物有正性肌力药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、洋地黄类药物、血管紧张素受体抑制剂等[5-7]。左西孟旦是一类新型正性肌力药物，对冠状动脉血流、肺循环和外周循环都有明显的改善作用，作为钙离子增敏剂，可联合β受体阻滞剂用于治疗无症状左室收缩功能异常伴心肌梗死，以减缓左室功能异常的加重和心衰的发生[8,9]。本项研究通过观察心肌梗死伴无症状左室收缩功能异常患者接受相关药物治疗后，血流动力学变化及心功能分级改善情况，探讨左西孟旦治疗心肌梗死伴无症状左室收缩功能异常患者的临床疗效和安全性，现研究报告如下：

1 资料与方法

1.1 研究对象 本项研究选取2015年2月～2017年1月期间于平顶山市第一人民医院心内科采用保守治疗的AMI患者148例，男性者91例，女性57例，年龄为46～75岁，平均年龄为（59.88±7.69）岁。AMI的诊断参考2002年AHA/ACC制定的诊断标准[10]，符合至少两条：①典型的心肌缺血症状；②心肌坏死生化标志物（肌钙蛋白，肌酸激酶同工酶）有符合心肌梗死的特征性变化；③心电图动态演变。入选标准：①所有患者诊断均符合2002年AHA/ACC制定AMI诊断指南中的标准；②经超声心动图检查，结果显示左室射血分数（LVEF）0.40～0.49之间；③经心脏超声检查显示，出现轻度左室或左房腔扩大；④无明显临床表现症状且服药后采用保守治疗的；⑤所有患者年龄在46～75岁之间；⑥体质指数（BMI）：18～25 kg/m2；⑦签署知情同意书。排除标准：①不符合上述入选标准的患者；②出现心房纤颤、恶性心律失常；③出现心源性休克或低血压；④既往有神经、血液、免疫、呼吸系统等严重疾病史；⑤严重肝、肾功能不全者；⑥依从性差的患者等。无明显胸闷、心前区或胸部不适，气短或心悸等临床症状，经心电图检查结果显示，以R波为主导的如前壁第5肋间隙左腋前线上导联组合（CMV5导联）出现ST段水平型或下垂型ST段压低≥1 mm，持续时间≥1 min。纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级为Ⅱ～Ⅲ级。根据数字化随机表法，将患者分为两组，对照组74例患者给予常规治疗外，进行β受体阻滞剂治疗，治疗组74例患者在此基础上，给予左西孟旦治疗。

1.2 治疗方案 患者入院后立即进行血常规、尿常规、大便常规、肾功能、肝功能以及生化指标检查。详细询问并记录患者既往病史，以及临床症状，完成胸部X线检查和超声心动图检查。对照组患者在给予拜阿司匹林联合氯吡格雷治疗（第1 d口服阿司匹林负荷量300 mg+氯吡格雷负荷量300 mg，次日剂量调整至75 mg，1/d，疗程7 d，之后长期单独服用阿司匹林，100 mg，1/d）等药物进行抗血小板聚集、抗凝及抗缺血药物和溶栓等常规治疗基础上采用β受体阻滞剂（美托洛尔，商品名：倍他乐克，由阿斯利康制药有限公司提供，国药准字H32025390，规格：50 mg/片）治疗，口服50～100 mg，2/d。治疗组患者在对照组治疗基础上，另外静脉注射左西孟旦注射液（商品名：悦文，由齐鲁制药有限公司提供，国药准字H20100043，规格为5 ml：12.5 mg）。首先给予12 μg/kg负荷剂量，泵入≥10 min；然后持续静脉泵入0.05～0.2 μg/（kg·min），给药24 h。服药后，所有患者均采用保守治疗。

1.3 观察指标 ①观察患者用药前、用药后7 d的心率（HR）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）；②用药前和用药7 d后，血清N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平、胰岛素样生长因子1（IGF-1）水平变化；③用药前和用药7 d后，检测患者LVEF（%）、左室舒张末容积（LVEDV）、左室收缩末容积（LVESV）、每博量（SV）等；④用药前和用药7 d后，NYHA心功能分级。

1.4 统计学处理 本资料采用SPSS 19.0统计学软件进行分析，计量资料采用平均数±标准差（±s），组间比较采用t检验，计数资料采用百分比表示，组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象基线资料比较 两组患者平均年龄、性别比例、BMI、高血压比例和扩张性心肌病比例、用药情况等一般资料比较，差异无统计学意义，具有可比性（P＞0.05）（表1）。

2.2 两组患者用药前后血流动力学变化 用药前，两组患者HR、SBP和DBP组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。用药前和用药后7 d，对照组患者HR、SBP和DBP比较，差异无统计学意义（P均＞0.05）。用药前和用药后7 d，治疗组患者HR比较，差异具有统计学意义（P＜0.05），且用药后7 d HR较用药前降低；SBP和DBP比较，差异无统计学意义（P均＞0.05）。用药后7 d，两组患者HR比较，差异具有统计学意义（P＜0.05），但两组SBP和DBP比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

2.3 两组患者心脏超声参数比较 用药前，两组患者LVEF、SV比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但两组LVEDV和LVESV比较，差异有统计学意义 （P＜0.05）。用药前与用药后7 d，对照组患者LVEF比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）；但对照组患者SV、LVEDV和LVESV比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。用药前与用药后7 d，治疗组患者LVEF、SV比较，差异具有统计学意义（P＜0.05） ，且LVEF和SV较用药前升高；但LVEDV和LVESV比较，差异无统计学意义（P＞0.05），LVEDV和LVESV较用药前降低。用药后7 d，两组患者LVEF、SV、LVEDV和LVESV比较，差异具有统计学意义（P＜0.05），治疗组LVEF和SV均较对照组高，治疗组LVEDV和LVESV较对照组低（表3）。

表1 两组患者一般资料情况比较

2.4 两组患者用药前和用药后7 d NT-proBNP和IGF-1水平变化 用药前，两组患者血清NT-proBNP水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。用药前与用药后7 d，对照组患者血清NT-proBNP水平比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）。用药前与用药后7 d，治疗组患者血清NT-proBNP水平比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）。用药后7 d，两组患者血清NT-proBNP水平比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）。用药前，两组患者血清IGF-1水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。用药前与用药后7 d，对照组患者血清IGF-1水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。用药前与用药后7 d，治疗组患者血清IGF-1水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。用药后7 d，两组患者血清IGF-1水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

2.5 两组用药前后NYHA心功能分级比较 用药前，两组NYHA心功能分级情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。用药前与用药后7 d，对照组患者NYHA心功能分级情况比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）。用药前与用药后7 d，治疗组患者NYHA心功能分级情况比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）。用药后7 d，两组患者NYHA心功能分级情况比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）（表5）。

2.6 两组患者用药安全性比较 治疗组有4例（5.41%）患者发生不良反应，其中2例（2.70%）低血压，1例（1.35%）室颤，1例（1.35%）低血钾；对照组2例（2.70%）患者发生不良反应，其中1例（1.35%）低血压，1例（1.35%）窦性心动过速。两组患者不良反应发生率无统计学差异（P＞0.05）。

表2 两组患者用药前后心率和血压比较（±s）

表2 两组患者用药前后心率和血压比较（±s）

注：HR：心率；SBP：收缩压；DBP：舒张压；与用药前比较，aP＞0.05；与对照组比较，bP＜0.05

组别 用药前用药后7 d HR（次/min） SBP（mmHg） DBP（mmHg） HR（次/min） SBP（mmHg） DBP（mmHg）对照组 86.54±15.72 119.06±21.48 73.17±14.76 83.32±16.11 117.83±25.62 72.89±12.96观察组 86.68±15.56 119.01±21.52 73.19±14.78 71.26±12.87ab 114.62±22.46 70.56±11.83

表3 两组患者用药前后心率和血压比较（±s）

表3 两组患者用药前后心率和血压比较（±s）

注：LVEF：左室射血分数；SV：每搏输出量；LVEDV：左心室舒张末期容积；LVESV：收缩末期容积；与用药前比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05

组别 LVEF（%） SV（ml） LVEDV（ml） LVESV（ml）用药前 用药后7 d 用药前 用药后7 d 用药前 用药后7 d 用药前 用药后7 d对照组 47.67±2.4154.34±3.37a63.83±4.5263.94±5.28 192.36±25.18192.05±27.46126.93±17.15125.49±16.62治疗组 48.56±2.2758.79±3.63ab64.15±4.9668.01±5.44ab173.73±19.58b172.25±17.86b107.23±15.87b106.54±15.11b

3 讨论

无症状左心室收缩异常是指患者左心室肥厚、扩张或者某些血流动力学缺失，但是无临床症状，表现为早期充血性心力衰竭[11]。由于患者发生心肌梗死后，并且在进行一般体力劳动时，感觉疲劳，因此并未恢复正常活动量或者活动量减少，故而即使存在轻度左室收缩功能异常，也并未表现出明显的症状，但仍属于早期心衰[12]。流行病学研究显示，心衰患者2年死亡率可达30%以上，且预后较差[13]。因此心衰的早期诊断和治疗具有十分重要的意义。心肌梗死是引发心衰最主要的原因之一。心肌缺血加速心肌细胞凋亡，使得梗塞区室壁肥厚，造成左室收缩功能异常[14]。对于无症状左室收缩功能异常伴心肌梗死的患者，其治疗目的在于改善左室收缩功能，稳定血流动力学。通常采用的药物包括ACEI、AT1受体拮抗剂、β受体阻滞剂、钙拮抗剂、正性肌力药物等。

表4 两组患者治疗前后NT-proBNP水平变化比较

表5 两组患者NYHA心功能分级情况（n，%）

传统正性肌力药物可增加心肌细胞Ca2+水平，增加心肌耗氧量，影响心肌舒张功能，造成心律失常[15]，而左西孟旦与肌钙蛋白结合，增加钙蛋白与钙离子复合物的化学构象稳定性，促进横纹肌与细肌丝的结合，增强心肌收缩力[16]，同时左西孟旦作为新型钙离子增敏剂，在不影响心肌细胞Ca2+水平的前提下，增加肌钙蛋白对Ca2+的敏感性，进一步增加心肌收缩力，起到正性肌力作用，同时不增加心肌耗氧量[17]，降低了心律失常的发生率，本项研究结果也发现用药前和用药后7 d，对照组HR改变无差异，但治疗组患者仅HR在用药前和用药后7 d有差异，且用药后7 d HR较用药前降低，证明了左西孟旦可稳定心率，使升高的心率降低。左西孟旦还可改善周围循环，对外周血管有一定的扩张作用，对舒张功能有潜在改善作用[18]，虽然本文中两组患者治疗7 d后SBP和DBP水平比较无差异，但治疗组SBP和DBP水平较对照组较低，可能因观察时间较短，左西孟旦对血压的作用尚未明显所致。

本文研究还发现对照组患者仅LVEF用药前与用药后7 d变化显著，治疗组患者LVEF和SV变化显著，且LVEF和SV较用药前升高；但LVEDV和LVESV虽较用药前降低，但变化不显著，而用药后7 d，治疗组LVEF和SV均较对照组高，治疗组LVEDV和LVESV较对照组低，这与左西孟旦具有快速血流动力学效应密切相关[19]，其作用机制是左西孟旦的钙离子增敏剂作用可减轻舒张功能，促进肌钙蛋白稳定性进而促进横桥与肌纤蛋白的结合，在保证钙离子浓度不增加的基础上，增加心肌收缩力，激活三磷酸腺苷钾离子通道，促进血管舒张，使心输出量增加[16-18]从而使LVEF和SV升高，LVEDV和LVESV降低。另外研究[19]发现左西孟旦的快速血流动力学效应是呈剂量依赖性的，它可增加每搏输出量和心指数，降低肺毛细血管压、平均肺动脉压和外周血管阻力。

本文中用药前与用药后7 d，对照组和治疗组患者血清NT-proBNP水平均降低，用药后7 d，两组患者血清NT-proBNP水平也有差异，使用左西孟旦治疗的患者血清NT-proBNP水平降低更高。NT-proBNP是BNP前体，其是BNP激素原分裂后的N端片段，两者的含量水平具有相关性，多项研究[6,12-17]显示，心衰患者BNP水平明显高于正常人，可作为诊断心力衰竭的特异性标志物之一，但是血液中的含量极低，不易检测，但与BNP相比NT-proBNP更稳定，半衰期更长，更能反映心功能受损的情况，自2002年开始，国际上已经公认BNP前体NT-proBNP是检测心力衰竭的特异性标志物。左西孟旦可降低血清NT-proBNP水平而降低心肌受损，主要因为左西孟旦增加钙离子敏感性外，增加冠状动脉血流量，从而发挥抗心肌缺血和保护心肌细胞的作用[15]而达到降低心功能损伤的情况。同时用药后7 d治疗组患者血清IGF-1水平较用药前升高，血清IGF-1水平高于对照组。研究发现血浆中游离IGF-1水平与心衰风险增加也密切相关[18-20]，这可能因IGF-1是受生长激素调节与胰岛素原高度同源的单链多肽类生长因子，其是重要的心源性激素，其可通过刺激心肌细胞生长，影响钙离子通道而增加心肌收缩力而使心输出量增加，提高心脏射血功能，因此IGF-1水平升高说明心脏功能好转，提示左西孟旦可改善心功能。

本文中用药后7 d对照组和治疗组患者NYHA心功能分级情况与用药前比较，同时用药后7 d两组患者NYHA心功能分级情况比较，两者均显示Ⅱ级比例升高，提示左西孟旦可改善心肌梗死患者的心功能分级。NYHA分级是按诱发心力衰竭症状的活动程度将心功能的受损状况进行分级，主要是根据患者自觉活动能力来评估心衰程度，左西孟旦增加心肌收缩力的同时不影响细胞内钙离子浓度，不需增加细胞内钙离子转运而不引起心肌耗氧量和交感神经活性，改善心脏功能，提高患者的生活质量，间接提高患者自觉活动能力，因此使用左西孟旦可使心功能改善而使NYHA心功能分级中Ⅱ级比例增高。

本研究的局限性在于：①研究量较小，今后需要扩大样本量进行进一步疗效验证；②观察时间相对较短，未来研究需要关注长期疗效，及不良反应；③本研究未观察服药后患者的心脏结构是否变化，这也是本实验的缺陷之一。

综上所述，β受体阻滞剂联合左西孟旦治疗无症状左室收缩功能异常伴心肌梗死疗效显著，不良反应发生率低，值得临床推广。

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