弥漫型胃癌淋巴道转移研究进展

朱军民 ，陈 刚 ，秦俊杰 ，张敏敏 ，张有成

（1.兰州大学第二医院，甘肃 兰州 730030；2.甘肃省消化系肿瘤重点实验室，甘肃 兰州 730000；3.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000）

弥漫型胃癌起源于胃固有黏膜，呈弥漫性生长，是胃癌Lauren分型的一种病理类型[1]，对应的WHO分型为低分化癌、印戒细胞癌、未分化癌，其细胞分化程度低、恶性程度高、病灶呈弥漫性分布，易发生浆膜、淋巴结及远处转移，明确诊断时多处于晚期。该病多发于中青年，对公共健康水平影响较大。弥漫型胃癌的发病与细胞增殖和凋亡机制失衡关系密切[2]，近年来发病率呈上升趋势，约占胃癌的30%[3，4]。弥漫型胃癌预后极差，伴有淋巴道转移者尤甚。国内外学者对本病有较多研究，现做一系统回顾。

1 弥漫型胃癌与淋巴道转移

临床研究[5]表明，易发生淋巴道转移是上皮起源恶性肿瘤的主要生物学特征之一，也因此很难获得满意疗效。浸润深度超过黏膜下层的进展期弥漫型胃癌，淋巴道转移是其最常见也是对疗效及预后影响最大的肿瘤生物学行为。胃癌TNM分期系统中，N分期判定标准：NX：区域淋巴结无法评价；N0：区域淋巴结无转移；N1：1～2个淋巴结转移；N2：3～6个淋巴结转移；N3：≥7个淋巴结转移；N3a：7～15个淋巴结转移；N3b：≥16个淋巴结转移。

淋巴结内肿瘤细胞组织学转移分级标准[6]：阴性：淋巴结内未发现癌细胞；阳性：在淋巴结边缘窦内有单个或散在分布的癌细胞，但尚未形成转移灶；转移Ⅰ级：在淋巴结边缘窦内有成堆癌细胞且形成了小的转移灶，时见核分裂象；转移Ⅱ级：在淋巴结边缘窦及中间窦内已形成明显的转移灶；转移Ⅲ级：淋巴结大部分由癌细胞占据，转移灶内常见坏死；转移Ⅳ级：一个以上淋巴结内有癌转移，形成广泛性转移。

2 弥漫型胃癌淋巴道转移的特点和机制

2.1 弥漫型胃癌淋巴道转移的特点

结合临床观察，按照好发程度弥漫型胃癌转移方式依次为淋巴道转移、腹膜种植转移和血行转移。从组织病理学角度来看，黏液腺癌病人淋巴道转移阳性检出率较非黏液腺癌病人高，Wu C Y等[7，8]研究发现黏液腺癌更容易发生淋巴道转移。胃的淋巴引流具有多向性、复杂性、跳跃性，因此，弥漫型胃癌中跳跃性淋巴结转移更常见。以往临床上常将淋巴结直径≥10 mm作为转移的诊断标准[9，10]，而忽视了小淋巴结转移的诊断价值，影响了治疗效果。

2.2 弥漫型胃癌淋巴道转移的机制

淋巴道转移是一个多因素共同作用的过程，其分子调控机制尚不明了，已被发现的淋巴管新生及淋巴道转移相关因子仍较少且不全面。实体肿瘤处于一个高间质压力的微环境，肿瘤细胞通过侵蚀淋巴管和诱导淋巴管新生等方式侵袭淋巴系统。淋巴管基底膜主要由Ⅳ型胶原纤维构成，在肿瘤细胞侵袭淋巴道的过程中，肿瘤细胞及其周围的间质细胞都可产生胶原酶，其中MMP-2是降解基底膜主要结构的关键酶[11，12]。淋巴管新生对实体肿瘤淋巴道转移有极大的促进作用，是评价预后的指标之一。淋巴管生成因子或淋巴道转移相关因子有Podoplanin、VEGF-C/VEGF-D/VEGFR-3、Akt、pmTOR、CXCR4mRNA、MMP-9、E-cadherin、vimentin、snail及NF-κB等。肿瘤细胞侵入淋巴道过程中，管道基底膜溶解是基础，穿越基底膜是关键。上皮细胞—间质转型（Epithelial to mesenchymal transition，EMT）不仅参与胚胎发育、组织重建，且与多种上皮来源肿瘤的侵袭、转移密切相关，在肿瘤细胞的侵袭、转移过程中扮演重要角色[13]。

目前，研究较多的是VEGF-C/VEGF-D/VEGFR-3信号途径，该途径对胃癌淋巴道转移尤为重要。据报道[14～18]，VEGF-C/VEGF-D在众多因子中最具代表性，且VEGF-C是最具特异性、被研究最多的淋巴管生成因子。淋巴管内皮细胞通过参与淋巴管新生促进淋巴道转移，其特异性标志物Podoplanin是一种小分子糖蛋白，跨细胞膜分布，特异性高表达于淋巴管[19]，Ludwig J A等[20]研究表明其在体内外均可介导肿瘤细胞侵袭和迁移。VEGFR-3在胃癌组织中高表达，与肿瘤的组织学类型、TNM分期、淋巴道转移等密切相关[21]。VEGF-C/VEGF-D与VEGFR-3结合可刺激淋巴管内皮细胞增殖并在肿瘤内形成微淋巴管，肿瘤细胞可借此播散至淋巴结[22]，但对其作用机制目前仍不清楚。Villarejo等[23]报道，VEGF-C/VEGF-D和VEGFR-3在胃癌淋巴道转移中共同起促进作用，可通过联合检测三者表达水平来预测淋巴道转移情况，抑制三者功能可能是一个有效的胃癌治疗方法。

pmTOR是预测淋巴道转移与胃癌预后的独立危险因子。Murayama等[24]通过对原位胃癌组织的研究发现，pmTOR的表达与周围浸润、淋巴道转移等密切相关。Akt信号通路是VEGF诱导淋巴管新生促进肿瘤淋巴道转移过程中信号传递的关键途径，IGF-1/-2、FGF-2、IL-2、神经生长因子4等对淋巴管新生的促进作用都是间接或直接通过Akt信号通路来实现的。

基质金属蛋白酶-9mRNA（MMP-9mRNA）和趋化因子受体4mRNA（CXCR4mRNA）也是淋巴道转移的重要介质。研究表明，MMP-9mRNA和CXCR4mRNA在胃癌组织中的表达随淋巴道转移程度的增加而升高。在胃癌细胞高表达CXCR4的同时，淋巴结则选择性地高表达CXCR4特异性配体CXCL12，从而加速肿瘤淋巴道转移。由此可推断，阻断CXCR4蛋白信号途径可能是阻止胃癌转移的有效手段。据报道[25]，胃癌组织中CXCR2的表达水平与胃癌的TNM分期、淋巴管密度（LMVD）等呈正相关，提示我们CXCL1及其受体CXCR2在胃癌淋巴道转移中可能起着至关重要的作用。

E-cadherin介导同种细胞间的相互连接，胃癌中的异常表达率高达42.03%，尤其在弥漫型胃癌中普遍异常高表达，导致淋巴道转移。有淋巴道转移组E-cadherin的表达明显低于无淋巴道转移组。Kruppel样因子（Kruppel-like factor，KLF）家族为锌指蛋白类转录因子，其中KLF4属于细胞周期抑制基因[26]，主要在胃肠道上皮、皮肤、血管内皮等细胞的有丝分裂后期表达[27，28]，在皮肤屏障形成、维持胃肠道上皮稳态及胃肠道上皮细胞增殖分化[29]等方面起重要作用。胃癌组织中E-cadherin和KLF4的表达呈正相关（P＜0.05），提示KLF4和E-cadherin蛋白在肿瘤浸润、转移中起协同作用。

真核细胞翻译起始因子（eIF4E）、胰腺癌缺失因子4（DCP4）、脆性组氨酸三联体基因（FHIT）和表皮生长因子受体2（HER-2）等都与胃癌的发生、进展尤其是淋巴道转移相关。eIF4E的表达水平与病人的年龄、性别均无相关性，而与肿瘤的浸润深度、淋巴道转移、分化程度及临床分期相关。DCP4是一个候补肿瘤抑制基因，在胰腺癌中的突变率约为50%。FHIT基因存在于大多数正常组织中，在多种恶性肿瘤中高表达。DCP4和FHIT异常表达均与胃癌尤其是弥漫型胃癌的进展和淋巴道转移相关，可作为诊断肿瘤转移、复发和判断预后的重要指标，有望成为基因治疗的新靶点。HER-2表达产物为酪氨酸激酶，与肿瘤的淋巴道转移有关。HER-2高表达的胃癌浸润性强、进展快、淋巴道转移早，且有跳跃式转移的可能。

3 弥漫型胃癌部分淋巴道转移相关检测

3.1 弥漫型胃癌前哨淋巴结检测及其意义

以胃为中心，周围引流淋巴结可分为近周淋巴结和远周淋巴结，又叫作前哨淋巴结（Sentinel lymph node，SLN）和非前哨淋巴结。其中，SLN是指最早接收肿瘤区域淋巴液、最先发生转移的淋巴结，为肿瘤淋巴转移的第一站。Sano T等[30]研究发现，当SLN活检阴性时肿瘤往往尚未发生区域淋巴结转移，因此该活检结果可用作胃癌TNM分期的依据并指导淋巴结清扫范围，有利于微转移的检测和胃癌微创手术的实施，但对于少数发生跳跃式淋巴结转移的胃癌应保持高度警惕。吴伟刚[31]的研究表明，胃癌病人的性别、年龄、肿瘤部位、浸润深度和手术方式等对淋巴道转移检出率无明显影响，因此可认为上述因素不影响胃癌淋巴道侵袭的方向，而肿瘤病灶的大小、分化程度与SLN转移检出率明确相关。国内外学者对胃癌SLN的研究尚处于初级阶段，还需要多中心、大样本的随机对照研究，其可行性、可靠性及应用价值尚未获得广泛认可。

3.2 胃癌癌周淋巴管密度

胃癌癌周淋巴管密度（Lymhatic microvascular density，LMVD）是反映胃癌病情进展的重要指标，与淋巴管新生关系密切，而后者是胃癌淋巴道转移的必要条件[29]。通常成年人的淋巴系统处于稳定状态，在炎症、创伤、肿瘤等病理情况下才出现淋巴管新生，引起LMVD显著改变。

胃癌癌周淋巴管密度主要与病灶大小、病理学分型、TNM分期、浸润深度、淋巴道侵袭等显著相关，LMVD与胃癌组织中高表达的CXCR2呈正相关，是评价胃癌进展程度的重要参考指标之一，在预后判断及疗效评价等方面有重要价值。

4 手术治疗

4.1 伴有淋巴道转移的弥漫型胃癌的手术治疗

对于进展期弥漫型胃癌，目前多采取包括手术切除、放化疗、生物免疫治疗等多种手段在内的综合治疗方案，其中手术切除病灶协同区域淋巴结清扫是主要治疗方式，而恰当的淋巴结清扫是关键[32]，但目前进展期弥漫型胃癌综合治疗的效果和预后较差。

弥漫型胃癌的淋巴道转移较其他实体肿瘤更常见。刘颖斌等[33]报道，淋巴道转移是弥漫型胃癌术后复发的独立危险因素。由此可见，术后复发、预后差与淋巴道转移直接相关。虽然实施病灶根治性切除并清扫淋巴结理论上能够达到阻止癌细胞经淋巴道转移的目的，但一些无法触及或跳跃性转移的阳性淋巴结可能会残留。另外，挤压肿瘤和淋巴组织会导致肿瘤细胞播散，上述因素都有可能导致肿瘤细胞在术区残留而无法实现组织学水平的根治[34]。

4.2 弥漫型胃癌术中淋巴结清扫

进展期弥漫型胃癌的根治性手术主要包括两部分：病灶切除和区域淋巴结清扫。淋巴道转移对手术方案的影响主要表现在淋巴结清扫范围的界定。虽然淋巴结清扫是否彻底对手术效果和预后有决定性作用，但并非越广泛越好。长期以来，弥漫型胃癌根治术中淋巴结清扫范围一直是争论的焦点[35～37]。有研究[38，39]表明，病人的生存获益和淋巴结清扫范围呈正相关；Park S S等[40]则认为过度的淋巴结清扫会破坏免疫屏障，从而影响肿瘤防御机制，因此反对广泛的淋巴结清扫。

4.3 日本胃癌治疗处理规约、淋巴结清扫范围与病人获益

淋巴结清扫是弥漫型胃癌根治术的主要组成部分[41]，国内外多参考日本胃癌治疗处理规约（简称“规约”）作为淋巴结清扫范围的指导性依据。按规约所述，淋巴结清扫范围主要分为D1、D2和D3[42]3个级别。我们通常认为，D1比D2安全性更高，而荷兰的一项随访15年的研究[43]结果显示，D2可使病人受益更大，D1组病人胃癌相关死亡率显著高于D2组，分析其原因在于D1组清扫相对不够彻底易导致复发、转移；D2组手术相关死亡率、并发症发生率和再手术率均高于D1组，原因在于D2清扫会造成更大的手术创伤和血管、神经损伤风险。临床工作中发现保留胰体尾和脾门淋巴结可大大降低围手术期死亡率，故可将保留胰体尾和脾门淋巴结的D2淋巴结清扫作为推荐术式。魏茂强等的一项Meta分析[44]报道，浆膜转移阳性者D3清扫较D1、D2没有更高的获益，而浆膜转移阴性者行D3清扫可提高5年生存率。

5 淋巴化疗

淋巴化疗又称淋巴结靶向化疗，是指先将化疗药物与载体结合构成载药微粒，被淋巴系统捕获而后靶向作用于淋巴系统内的肿瘤细胞。在这种给药途径下，化疗药物逐步释放使得淋巴结内长时间维持有效药物浓度，一方面可杀伤肿瘤细胞，另一方面可激活淋巴结内免疫细胞来消灭肿瘤细胞；另外，还可避免药物直接进入血液循环引起全身副作用。血管内给药时，淋巴系统中药物浓度极低，而消化系统的淋巴组织丰富，故淋巴化疗具有重要意义。淋巴化疗最理想的给药途径为淋巴管灌注，常用药物有丝裂霉素、5-氟尿嘧啶、多柔比星、顺铂等。该方式可使高浓度的化疗药物直接进入淋巴系统杀伤其中的癌细胞，但因适宜灌注操作的淋巴管很难寻找而限制了其应用。张家平[45]报道，经淋巴管灌注5-氟尿嘧啶治疗转移性乳腺癌大鼠模型，能够阻止淋巴道转移。

恶性肿瘤是全身性疾病，而淋巴系统是人体这一复杂有机体很小的一部分，故淋巴化疗不能取代全身化疗、放疗、免疫治疗等，不可完全取代术中彻底的淋巴结清扫，应将其视为综合治疗的有益补充。

6 预后

弥漫型胃癌的淋巴道转移发生率高，即使是早期胃癌也可以出现癌周淋巴结甚至远周淋巴结转移，有报道称其发生率可达5%，而进展期胃癌淋巴道转移率达70%左右[46]。淋巴道转移是胃癌术后复发的主要原因之一。

在多种实体肿瘤中，淋巴道转移可早于血行转移，胃癌尤其如此。这可能与淋巴管壁薄、管壁连续性差、管腔压力低于组织间隙压力的特性有关。研究证实，弥漫型胃癌术后存活时间与淋巴道转移程度密切相关，淋巴道转移可作为影响胃癌预后的独立危险因素[47～49]。邵小林等[50]的一项研究表明，淋巴结检出数是进展期弥漫型胃癌病人预后的危险因素，以15枚作为临界值，检出数≥15枚者5年生存率显著高于＜15枚者。

7 讨论

弥漫型胃癌发病率逐年增高，早期弥漫型胃癌的术前病理学诊断仍是一个难题。农村人口是胃癌高发群体，同时又是胃镜筛查的盲区，这是造成胃癌早期检出率低的主要原因。胃镜检查时所取标本量极少，即便操作者经验丰富仍不能避免假阴性的出现，一方面是因为一些病灶面积较小，不宜多点取材；另一方面是因为取材点多位于瘤体表面，而这些部位多为炎症、坏死组织而缺少典型肿瘤组织。因此，在胃镜活检标本量极少的情况下很难做出准确的病理学分型。弥漫型胃癌独特的生物学特性，要求手术切除范围至少距离肉眼肿瘤边界10 cm以上[51]，因此术前明确病理类型对确定手术方案有很大帮助。而加大胃癌筛查力度、尽可能术前明确病理分型和肿瘤分期，对弥漫型胃癌的治疗有极大帮助。

对于淋巴道转移的诊断可借助多种手段，其中最直接的就是影像学检查。腹部CT、MRI等对明显肿大的淋巴结能清晰显示，根据淋巴结肿大情况可对肿瘤分期做出判断，从而对淋巴结清扫范围和预后做出较准确的评估。术后病检可对清扫所得淋巴结是否有癌细胞侵犯做出确切诊断，作为术后治疗方案、随访方案的制定依据。癌周淋巴管密度测定通过病理检查对周围淋巴管增生情况做出判断，再评估淋巴道转移的风险和程度。临床上需要术后获取肿瘤大体标本才能测定淋巴管密度，故对术前确定手术方案没有参考价值，仅在制定术后辅助治疗、随访方案时作为参考。淋巴道转移信号通路相关分子检测也可从分子生物学水平反映胃癌进展程度、淋巴道转移风险和程度，但受检测费用的限制仅适用于科学研究，无法广泛开展。

弥漫型胃癌淋巴道转移和实质脏器转移之间并没有必然的先后顺序。有研究发现，以肝脏转移为首发症状的病人中[52]，多数人无法进行手术治疗[53]，此外，还有首先转移至皮肤的相关报道[54]。淋巴道转移在早、中期即可发生，而实质脏器转移多发生于中晚期，是否有淋巴道转移并不影响早癌的判定，对手术时机和方案的影响较小；而伴有其他脏器转移则被判定为中晚期，对手术方案和时机有重要影响。

明确淋巴道转移程度对精准医疗的发展意义重大。精准医疗倡导个体化治疗方案[55]，包括准确的诊断和精确的治疗。是否淋巴道转移及其程度对手术方案的制定、淋巴结清扫范围、淋巴化疗的选择、预后判断等均有重要影响。

因此，对于胃癌淋巴道转移、预后及两者之间的关系还需要进行深入研究，阐明淋巴道转移机制、淋巴道转移导致复发的机制以及如何有效阻断淋巴道转移、实施淋巴化疗，研制相关靶向载体药物，从而改善胃癌病人的预后。

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