基于神经网络聚类的慢性乙型肝炎住院患者治疗模式及费用*

周 峰 郜艳晖 贾卫东 李粤平 梁颖芳 杨 朔 马晓敏 周舒冬 李丽霞 杨 翌△

乙肝作为危害全球的公共卫生问题之一，有研究显示约20～30%的慢性肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者会进展为肝硬化和肝癌[1]，不仅影响患者的身体健康和生活质量，而且造成严重的社会经济负担。包括世界卫生组织在内的多个国际CHB防治指南均认为，采用抗病毒治疗抑制病毒复制是预防CHB疾病进展最为重要的措施[1-3]。我国CHB防治指南也阐明了干扰愫(IFN)和核苷酸类似物(NAs)在CHB治疗中的重要意义[4]。在我国CHB治疗模式较为复杂，除抗病毒治疗外，针对CHB的保肝治疗仍占优势地位[5-6]，还存在扶正化瘀、抗纤维化等多种治疗方案[7]。聚类分析是模式识别领域的一种重要研究手段，但传统K-means聚类适用于定量变量，且分类结果易受主观因素影响。相比之下，数据挖掘领域中的自组织特征映射神经网络(self-organizing feature map,SOM)可以分析类似治疗方案等分类变量，自适应能力强且通过非线性映射训练形成类中心，避免了主观因素的影响[8]，近年来在医学诊断、预测和影像识别等方面均有成功应用。因此，本研究采用SOM对CHB患者治疗模式进行聚类，探讨CHB患者治疗模式及其变化趋势，分析各治疗模式药费及构成，为促进CHB患者抗病毒治疗、制定医保政策及医院药占比管理提供参考依据。

材料与方法

1.研究对象

研究数据来源于广东省最大的传染病专科医院，基于2008-2012年医院信息系统筛选出诊断为CHB的住院患者，排除乙肝携带者、代偿性和失代偿性肝硬化患者、肝癌患者；排除其他肝炎病毒感染者；排除妊娠、其他肝损害、呼吸道感染、尿毒症、代谢综合征、其他肿瘤及严重心脑血管疾病患者。

研究内容包括：(1)人口学特征如年龄、性别、医保类型和住院年份等；(2)药物使用情况，根据药物作用结合专家共识[5-6]，在临床医生指导下将治疗方案分为9类，包括保肝药、IFN、NAs、调节免疫、活血化瘀和退黄、抗纤维化、对症治疗、并发症及其他；(3)按每年5%贴现率计算各类费用，包括NAs费用、IFN费用、保肝药费，其他药费、总药费和住院总费用。

2.研究方法

对各年份住院患者治疗方案进行SOM聚类。该模型由大量人工神经元并行组成，其结构包括输入层和输出层。输入层包括m个神经元，即每个输入样本可以看作是m维的向量；输出层是n个神经元组成的二维平面点阵。输入层和输出层各个神经元之间相互连接，每个连接对应一个权重。神经网络通过计算输入样本向量映射至输出层中每个神经元的欧氏距离，距离最小即为获胜神经元，通过调整它的连接权重向量，使其更接近原始的输入样本向量，同时侧向反馈给周围神经元，使得具有相似特性的输入样本组织到代表各类别的神经元上。同类的神经元具有相似的连接权值，这样通过对输入样本的反复学习，使输入与输出层之间的连接权重向量空间分布密度与输入样本的概率分布趋于一致，即连接权重向量空间分布能反映输入样本的统计特征，从而实现聚类[9-10]。

本研究中输入层为9类治疗方案的使用情况(有/无)，输出层为聚类结果。通过观察各类连接权重向量及输入变量重要性来指定各类别名称。输入变量重要性是指类间某输入变量的权值是否存在显著差异，用于评价输入变量对类间差异的区分能力，重要性取值为0或1，1表示该输入变量在聚类过程中起主要作用，即聚类结果中该输入变量在类间的权值存在显著差异，反之则为0[11]。聚类后采用卡方检验、秩和检验比较各类治疗模式患者的人口学特征和费用。聚类分析采用SPSS Modeler 14.1，其余分析在SAS 9.4中完成。

结 果

1.基本情况

本研究共纳入2008-2012年CHB住院患者5543例，其中男性4054例(占73.14%)，平均年龄(31.5±10.9)岁；自费病人3726例(占67.22%)，医保病人1480例(占26.70%)。

2.各类治疗方案使用情况及治疗模式

五年间，近90%的患者接受保肝治疗，约1/3患者使用IFN，10%～30%的患者使用NAs(表1)。

表1 2008-2012年CHB住院患者各类治疗方案使用情况，N(%)

对各年份的9类治疗方案进行SOM聚类，根据输入变量构成的权重向量可将治疗模式初聚为10～12类，再根据输入变量重要性做最终划分。本研究中输入变量IFN和NAs在各年份的重要性均为1，可作为划分类别的主要变量，故将这两个输入变量权值近1的类别进行合并，最终将治疗模式分为3类，分别为保肝为主(HP-based)、干扰素结合保肝(IFN-HP)和核苷酸类似物结合保肝(NAs-HP)治疗模式(表2)。研究显示各年均以HP-based患者比例最多，但2010年之后有明显下降趋势；IFN-HP患者比例2008-2011年呈下降趋势，2012年略有回升；NAs-HP患者比例逐年升高，2010年后虽明显增加，但未超过35%(图1)。

3.不同治疗模式患者的人口学特征及费用

3类治疗模式的患者在性别、年龄、支付方式、病情程度和住院天数上差异均有统计学意义(P<0.05)。NAs-HP患者中男性(78.85%)、30岁以上者(73.72%)、公费(5.74%)和重度患者(26.99%)比例高于其他两类，且住院天数最长(20(12～30)天)；IFN-HP中30岁以下者(68.25%)、医保(29.63%)、轻中度患者(96.45%)比例为多；HP-based中自费者比例最高(68.74%)，住院天数最短(11(4～21)天)。住院总费用、总药费和保肝药费均以NAs-HP为高，其次为IFN-HP；但这两类患者的NAs费用和IFN费用均低于同类患者保肝药费，也低于HP-based患者的保肝药费(表3)。

4.3类治疗模式患者的药费构成

HP-based患者的药费比例中，保肝药费占绝对优势(46.90%～84.46%)，且有上升趋势；IFN-HP中，以IFN费用为主(25.95%～69.59%)，并逐年增加，保肝药费比例稳定在24.42%～42.03%；NAs-HP中，保肝药费比例仍具优势(41.64%～57.07%)，而NAs费用比例在15%左右波动(图2)。

讨 论

与传统线性聚类方法相比，SOM为自组织性和非线性映射的原理，其稳健性好、自适应性强、适合多种类型变量，并可提供聚类变量重要性从而避免聚类结果受主观因素影响[12]。本研究采用SOM 对CHB住院患者的治疗模式进行聚类，从多维度综合考量了CHB患者在治疗过程中各类治疗方案单用或联用的复杂情况，最后将治疗模式聚为3类。聚类结果显示，2008-2012年广州地区CHB住院患者中HP-based仍占主导优势，这可能与我国南方地区中医药文化大背景有着密切关系。循证医学证据提示，抗病毒治疗可以减少CHB患者发生乙肝相关不良结局的风险[13]，国际和国内CHB防治指南均推荐抗病毒治疗作为CHB患者首要的治疗策略。而本研究发现，虽然2010年后NAs-HP患者的比例明显增加，但在2012年也仅占34.19%，且抗病毒治疗(NAs-HP与IFN-HP)患者的比例在前四年均低于50%，2012年增至63.52%。这与2009年山东李宁宁报道的CHB住院患者使用NAs比例占28.7%，抗病毒治疗比例占50.9%相似[14]。提示CHB患者抗病毒治疗现状正逐年改善，但NAs的使用率仍处于较低水平。

表2 2008-2012年5543名CHB住院患者治疗模式聚类结果

表3 3类治疗模式患者的费用情况

*：表中数据为中位数(四分位间距)，检验为秩和检验。

本研究显示，虽然总体上NAs治疗患者比例不高，但2010年后该人群比例呈现增加趋势。这可能与广州市医保名录的变化，增加NAs报销比例有关。自2005年拉米夫定进入广东省医保目录后，2011年7月广州市实行新版医保目录，将恩替卡韦、阿德福韦酯和替比夫定纳入新医保目录。邱倩的研究也发现，新医保政策实施后，北京CHB住院医保患者抗病毒药使用率从不足50%增加至61.8%[15]，也提示了医保政策对抗病毒药使用有重要影响。

图1 2008-2012年三类治疗模式患者比例的变化趋势

图2 2008-2012年3类治疗模式药费构成

本研究3类治疗模式的住院总费用与北京、广州之前报道的CHB住院患者的人均医疗成本分别为11141.16元和9888.12元相差不大[16]。此外，抗病毒治疗的住院总费用和总药费均高于HP-based患者。然而，进一步分析药费构成发现，抗病毒治疗中，保肝药和其他药费占相当大的比例，特别是NAs-HP患者，五年间保肝药和其他药费持续为总药费的主要来源，而NAs费用仅占约15%。这一比例与北京CHB住院患者的结果接近(抗病毒药费占总药费的22.4%)[15]。这些结果提示尽管NAs-HP患者的住院总费用及总药费偏高，但目前NAs费用并不是该类治疗模式患者药物经济负担加重的最主要原因。因此，医保政策应适当增加NAs报销比例，促进NAs的使用率。此外，本研究也显示抗病毒治疗患者病情严重、住院天数长，考虑到CHB患者各类治疗方案的成本效果，更应在CHB病程早期及时开展长期规范的抗病毒治疗，从而减缓疾病进展，降低疾病负担。

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