几种凝血/纤溶标志物在部分血栓性疾病中的应用*

郭晓倩 任 玮 李 艳

人体血管内皮、凝血和纤溶系统失衡引起的复杂病理过程，可能导致高凝状态[1,2],促进相关疾病的进展，严重影响疾病预后，是当代医学研究的重点和热点之一。20世纪以来，研究者们发现多种血栓形成标志物，并被应用于临床，对早期诊断血栓性疾病和临床干预治疗起到积极作用。本文综述部分凝血/纤溶指标，凝血酶-抗凝血酶复合物(Thrombin-antithrombin Complex, TAT)、纤溶酶-α2纤溶酶抑制剂复合物(Plasmin Inhibitor-piasmin Complex, PIC)、血栓调节蛋白(Thrombomodulin, TM)、组织纤溶酶原激活物-纤溶酶原激活物抑制剂-1复合物(Tissue Plasminogen Activator-Plasminogen Activator Inhibitor-1 Complex,t-PAI-C)、纤维蛋白(原)降解产物(Fibrin(-ogen) Degradation

本文2017-07-12收到，2017-08-25修回

Products, FDP)和D-二聚体(D-Dimer, DD)在深静脉血栓、心血管疾病、DIC等疾病中的应用。

1 几种凝血/纤溶标志物的形成及作用

1.1 TAT

是凝血酶生成早期的标志物之一。只要血浆中有少量凝血酶，即很快被抗凝血酶共价结合生成TAT[3]，其正常浓度为：<4.0ng/ml。TAT水平升高能灵敏地反映凝血酶生成和凝血酶活性增高，准确提示早期凝血功能异常。

1.2 PIC

纤溶系统的核心是纤溶酶，纤溶酶的生成标志着纤溶系统活性亢进，一旦纤溶酶形成即很快被其特异性抑制剂(α2纤溶酶抑制剂)按1∶1的比例结合形成复合物PIC[4]，故很难直接测定纤溶酶的存在。正常人血液中含少量PIC，血浆PIC水平升高可反映机体纤溶酶活性增强。其正常参考值范围为：<0.8μg/ml。

1.3 TM

TM是存在于血管内皮细胞表面的跨膜糖蛋白，正常情况下，血浆TM含量很低。血管内皮细胞受损，常常引起TM释放增多而使血浆TM水平升高[5]。故而成为血管内皮损伤的标志物之一。其正常参考值范围为：3.8-13.3TU/ml。

1.4 t-PAI-C

纤溶酶原激活剂(PA)有两种类型，即组织型(t-PA)和尿激酶型(u-PA)。t-PA由Astrup和Permin于1947年在哺乳动物的组织中发现，其在血管受损时被释放入血，入血后的t-PA能选择性地作用于纤溶酶原，使之转化为纤溶酶，溶解纤维蛋白[6]。PAI是PA的特异抑制剂，1963年在孕妇血浆中发现，是丝氨酸蛋白酶抑制剂家族的主要成员，对机体纤溶系统调节有重要作用。4种亚型中PAI-1的活性最高[7]。t-PAI-C是t-PA与PAI结合后的产物，反映血中释放t-PA量的标志物。其正常参考值范围为：健康男性 ≤17.0ng/ml；健康女性 ≤10.5ng/ml。测定血浆t-PAI-C水平可用于判断体内纤溶的进展程度。

1.5 FDP和DD

FDP是血循环中纤维蛋白(原)在纤溶酶作用下所生成的降解产物，其正常参考值范围为：0-5 mg/L。在原发性纤溶亢进时，FDP血浆水平明显升高。DD作为已交联纤维蛋白的降解产物[8]，反映体内凝血系统的活性及纤维蛋白的生成情况，其正常参考值范围为：0-0.55 mg/L。水平升高提示体内纤溶活性增强。继发性纤溶亢进时，FDP和DD的含量均可明显升高，可作为血栓形成的无创性检测指标之一[9]。

2 部分疾病的凝血/纤溶水平变化

2.1 深静脉血栓

血浆和组织的凝血因子增加或活性升高，纤溶活性降低，易诱发深静脉血栓，尤其下肢静脉，如果发现不及时，血栓脱落可能导致肺栓塞，严重者会危及生命[10]。故其早期诊断至关重要。

2.1.1辅助诊断：孟英等[11]对108例创伤骨科手术患者的观察，结果显示，TM、t-PAI-C、PIC、DD血浆水平升高对骨科术后静脉血栓形成具有良好的辅助诊断价值。段秀群等[12]发现，DD水平升高联合Wells评分，可辅助早期筛查深静脉血栓，降低漏诊率，并有效排除静脉血栓。陈世荣等[13]认为TM不仅是反映血管内皮损伤的特异性敏感指标，也是反映静脉血栓形成的综合性指标。也有研究认为，全髋关节置换手术过程t-PA的超量释放，使其消耗过大，导致术后深静脉血栓的形成[14]。

2.1.2治疗监测：Lee 等[15]在骨折患者术后动态监测中发现：术后第7天患者TAT水平的升高可能是筛选静脉血栓形成最有用的参数；袁伟等[16]对膝关节置换术后患者DD、FDP血浆水平进行动态监测，结果显示，术后第10天，DD、FDP含量显著上升，有助于早期发现血栓。而TM、PIC、t-PAIC在静脉血栓治疗监测中的作用有待进一步研究。

2.2 心血管疾病

在冠状动脉粥样硬化所致管腔狭窄基础上，冠脉内血栓形成可导致心肌损伤[17]。应用凝血/纤溶标志物能辅助诊断及以监测心血管疾病的进展和治疗疗效。

2.2.1心肌梗死(AMI)：Mair等[18]报道， TAT对判断AMI患者，在早期即可出现明显升高，比生化标志物cTnT、CKMB、肌红蛋白更敏感。因而能检测AMI患者的初始血栓形成过程，早期诊断AMI。吕永楠等[19]的研究还显示，AMI患者TM、t-PAIC、PIC水平较健康人群明显升高，特别是t-PAIC、PIC，较TM升高更早，因此对早期AMI诊断亦有较高应用价值。韦深等[20]的观察表明：血浆DD水平下降对心梗溶栓效果的判断具有重要的参考价值。

2.2.2心绞痛：蔡淑锋[21]研究认为：血浆TAT、DD水平升高可反映心绞痛患者凝血功能活跃，纤溶亢进，为心绞痛的早期诊断和治疗提供实验室依据。米树华等[22]研究，不稳定性心绞痛患者反复心肌缺血与血浆t-PAI-C水平下降导致的纤溶活性降低有关，是冠心病新的危险因素。Corban等[23]观察到冠状动脉疾病患者中，较高的血浆FDP水平与较大的斑块坏死呈正比。

2.3 DIC

DIC可引起凝血途径的活化，导致多器官功能衰竭，临床病死率高。但DIC早期和晚期的凝血/纤溶指标变化特点不尽相同。因此正确选择敏感指标对于早期诊断和治疗DIC非常关键。

2.3.1DIC早期：有研究发现，TAT水平在DIC的早期即明显升高，升高幅度是正常对照组的10-30倍，可作为DIC早期诊断的良好标志物[24]。TM水平升高作为血管内皮损伤的标志物，是DIC最早出现的异常指标，也有助于DIC的早期诊断[25]。同时，有研究表示，FDP和DD的诊断价值要高于传统的凝血四项，低水平FDP可用于DIC的排查；而高水平DD可用于DIC的诊断[26]。

2.3.2DIC晚期：TAT和PIC的血浆水平均显著升高，以出血为主要临床表现，即表现为纤溶活化型[27]。Madoiwa等[28]在多变量分析中发现，血浆t-PAI-C水平升高是诊断败血症DIC引起死亡的独立危险因素(风险比为1.012，P=0.008)。

3 几种凝血/纤溶标志物与凝血常规项目检测的比较优势

常规凝血指标(TT、APTT、PT、FIB)出现异常时，疾病均已进展至中晚期，往往失去了最佳诊治时机。TAT、PIC、TM、t-PAI-C等指标在凝血、纤溶系统激活的早期，即可出现明显变化，更有利于早期诊断和治疗。而且结合FDP、DD水平测定，可综合评估凝血-纤溶系统的平衡变化，用于及时调整治疗方案。

常规凝血指标检测，需记录血浆凝固所需时间，存在较大误差[3]。本文介绍的6项指标使用化学发光免疫法或免疫比浊法测定，通过免疫反应和酶反应，进行光子计数或光电比浊，准确报告测定样本中待测物含量。由此可见，本文所描述的几种凝血/纤溶标志物的检测不论在临床效益还是测定技术方法均较常规指标PT、APTT、TT、FIB具有明显优势。

4 小结与展望

通过上述指标的检测，可综合评估血管内皮受损情况，凝血、纤溶系统的激活程度，进而预判血栓形成危险性，为临床分析诊断和干预治疗提供重要参考，尤其是这些指标出现异常较常规项目早，且测定值准确可靠，灵敏度和重复性均较高，因而无论是对血栓性风险早期筛查和临床诊断，还是抗凝治疗的用药指导和评估预后都具有较明显的优势，而且随着研究的进一步深入，其在临床应用前景将更广阔。

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本文第一作者简介：

郭晓倩(1993-)，女，汉族，硕士研究生，主要从事临床检验诊断学研究

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·医学前沿·

英科学家培育出健全的人类肾组织

英国研究人员第一次成功在活生物体内培育出了可以正常过滤宿主血液并产生尿液的人类肾组织，这可能成为肾病治疗史上一个重要成就。

由曼彻斯特大学两位教授领衔的研究团队在新一期《干细胞报告》上发表论文说，他们先在实验室培养皿营养液环境中把人类胚胎干细胞培养成肾小球，然后将培养出来的肾小球与类似结缔组织的凝胶物混合后注入到实验小鼠真皮下。三个月后，组成肾脏结构和功能的基本单位——肾单位已在小鼠体内形成。这个新组织包括人类肾单位的大部分成分，包括近端肾小管、远端肾小管、肾小球囊和亨利氏套等，而且小鼠体内还发育出了人类毛细血管，为这个新组织提供养分，只是缺少一条大动脉。研究人员继而与外科医生合作，为这个小型肾脏连上了能提供更多血液的动脉血管。

研究人员向小鼠血液注射一种荧光蛋白——葡萄聚糖，然后在这个新组织的肾小管中追踪到了葡萄聚糖。这表明，新的组织过滤了小鼠的血液，产生了肾小球过滤物并通过尿液排泄出来。这个新组织由人体细胞组成，它可以形成良好的微血管供应系统，并能与小鼠体内的血管系统连接起来。

此研究成果有望为全球数以百万计的肾病患者提供透析和换肾以外的新疗法。但研究人员表示，毕竟人工培育的肾组织只由几百个肾小球组成，而人体肾脏内有上百万个肾小球，要实际应用到临床治疗肾脏病人的阶段还有很多工作要做。

(来源：科学网)