慢性心力衰竭药物治疗新进展

杜 晶 邬真力

心力衰竭(Heart Failure，HF)是多种心脏疾病的终末期表现，其高住院率与致残率已经成为不可忽视的社会问题[1]，治疗HF的目标不只是缓解患者临床症状、提高生活质量，更重要的是针对HF发病机制，阻止和延缓其发生发展，有效降低病死率和住院率，减轻社会负担。中国HF诊断和治疗指南[2]指出：慢性HF的经典治疗方案基于血流动力学改变对症使用强心、利尿、改善循环等方法，在发病初期可暂时改善症状，但长期应用会增加心律失常等不良事件，导致死亡率增加。近年来，研究证实血流动力学障碍只是慢性HF的发生发展的原因之一，神经、体液、内分泌因子变

化引起的一系列病理改变，是促使HF病情恶化的主要成因[3]。针对病因治疗的新型抗HF药物的研制和应用弥补了经典治疗方案的不足，契合了当前的临床诉求，使患者更多获益，有利于实现HF治疗的新理念，将神经内分泌阻滞或调节与整体调控相结合[4]，本文综述主要介绍新型抗HF药物，包括托伐普坦片、左西孟旦注射液、沙库必曲缬沙坦(LCZ696)片、伊伐布雷定片、奈西利肽注射液、雷诺嗪等的作用机制、疗效优势等的研究和应用进展，为临床救治HF患者提供参考。

本文2017-09-07收到，2017-10-24修回

1 血管加压素受体拮抗剂-托伐普坦片

血管加压素(Arginine Vasopressin,AVP)是一种肽类激素，主要由下丘脑视上核和视旁核的神经元细胞体合成，储存在脑神经垂体，心房牵张，血容量减少，血压降低，心排出量降低等均可引起AVP释放入血，与传统利尿剂比较，AVP受体拮抗剂通过中和内生的AVP，增加游离水排泄，提高血清钠浓度[5],代表药物托伐普坦，是一种口服的非肽类选择性的精氨酸血管加压素的V2受体拮抗剂，可以阻止精氨酸血管加压素同 V2受体的结合，促进排出体内多余的水，从而升高血浆中钠离子浓度，同时对血浆的钾、镁离子不造成影响，起到抗HF同时又能纠正电解质紊乱的作用。

通过利尿减轻心脏负担无疑是快速而有效的方法，但是传统利尿剂所带来的电解质紊乱问题，尤其是低钠血症问题，使治疗变得困难，已有研究证实低钠血症是HF患者预后不佳的指标之一，是住院时间延长，高住院率以及短期、长期死亡率增加的独立预测因子，李冰等[6]认为托伐普坦可以有效改善HF患者低钠血症问题，从而缓解心衰症状；同时长期应用利尿剂造成的肾功能损害，以及因肾功能损害导致药物排泄障碍而引起的相关副作用，肾功能损害与HF互相加重，形成恶性循环，对于HF患者，在药物的选择上应着重避免影响肾功能的药物，Otsuka等[7]研究发现托伐普坦治疗合并严重肾功能不全的HF患者是安全的。心肌梗死后HF发生率为2%，心梗后导致心室收缩障碍，病情进一步发展为HF，如果一旦出现HF，病后5年生存率小于50%，对于心肌梗死这一庞大的患者群体，HF的防治显得尤为关键，目前已有研究证实[8]托伐普坦有改善心室收缩功能的作用，对于心室收缩障碍的HF 患者，托伐普坦较传统利尿剂更具优势。其在利尿的同时对电解质平衡影响较小，但其市场价格过高，从社会经济角度考虑不适合作为长期用药，并且无明显证据可表明托伐普坦对于降低死亡率有益。世界人种、地域差异较大，需要更多数据与实验全面评估托伐普坦的疗效。

2 钙离子增敏剂-左西孟旦

左西孟旦可以开放ATP敏感型钾通道，促进一氧化氮(NO)的合成，抑制磷酸二酯酶，具有抗炎、抗氧化、抗心肌细胞凋亡等作用。治疗剂量的左西孟旦可增加心肌收缩蛋白对钙离子的敏感性，但并不增加心肌细胞内钙离子浓度，其增强心肌收缩力的同时不增加心肌氧耗。除此之外，当左西孟旦的血药浓度较高

(>0.3μmol/L)时，可发挥抑制心脏的磷酸二酯酶活性的作用使心肌收缩得到加强，对于心排量减低，左室充盈压增高，且对其它治疗反应不敏感的慢性HF有一定优势。

根据左西孟旦的作用机制[9]，其优点在是其在增加心肌收缩力的同时不影响舒张功能，也不影响细胞内钙离子的浓度。在HF患者中，若出现肾功能恶化其病死率也相应增高，这种变化可能比本身的心脏疾病影响更严重[10]，李永梅等[11]研究发现，新型的抗HF药物左西孟旦与传统强心药物相比，左西孟旦通过引起外周血管扩张，增加肾脏灌注，阻断血管紧张素介导的肾小球系膜细胞收缩，从而起到改善肾功能的作用。虽然国内对于左西孟旦的治疗效果尚存怀疑态度，但江明芳等[12]对于左西孟旦治疗HF效果的Meta分析显示：在HF治疗中加用左西孟旦，能显著提高临床疗效，增加心脏每搏量，降低BNP水平，但该分析也发现左西孟旦不能减小左室舒张末内径。由于目前很多研究都未把左心室舒张末直径纳入观察指标，使左西孟旦对HF的远期疗效不能得到更好的评估，还需要更多更大的临床研究以全方位验证左西孟旦在HF治疗中的作用。

3 血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂-LCZ696

脑啡肽酶(Neprilysin,NEP)是钠尿肽降解的关键酶，从而使B型利钠肽(BNP)水平增高，BNP的生物学功能主要是排钠利尿、扩血管。本次介绍的药物LCZ696是一种复合制剂，其主要由缬沙坦及NEP抑制剂前体AHU377组成，后者代谢为LBQ657，即具有两个作用靶点，既能阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-angiotensin-aldosterone System,RAAS)，又可抑NEP的生理作用[13]，从而发挥舒张血管、预防和逆转心血管重构和尿钠排泄等作用，LCZ696可抑制RAAS系统,抑制中性内啡肽酶降解，尽可能减少因RAAS系统激活带来的一系列不良事件[14]。LCZ696与传统的血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor， ACEI)或血管加压素受体拮抗剂(Vasopressin Receptor Blocker，ARB)相比，具有绝对优势，有研究[17]纳入8399例射血分数下降的心衰(Heart Failure with Reduced Ejection Fraction,HFREF)患者(NYHA Ⅱ-Ⅳ级)。在基础治疗的同时随机接受LCZ696，200mg，2次/天或依那普利10mg, 2次/天,研究主要结局为心血管死亡或因HF住院风险。结果表明，LCZ696明显降低患者心血管死亡，并使HF入院

风险下降21%。后续研究发现，LCZ696在防止HFREF患者病情进展方面也明显优于依那普利，安全性方面，LCZ696发生症状性低血压的风险高于依那普利组(14% vs 9.2%)，只有极少数患者因低血压而停药，肾损害和高钾血症的风险低于依那普利组。临床中，HF患者虽以HFREF为主，但是射血分数保留性心衰(Heart Failure with Preserved Ejection Fraction,HFPEF)患者用LCZ696治疗同样有良好的疗效。王辉波等[14]认为虽然有大量临床研究表明LCZ696治疗HF 患者的疗效明显优于目前常用的药物缬沙坦和依那普利，如：降低血压，改善心功能，降低患病率和病死率，但是目前LCZ696大量应用于临床尚有一定风险，如症状性低血压，这一不良反应出现比例较依那普利高，且两种药物发生血管神经水肿的发生率并无显著差别，LCZ696在欧美国家已经上市应用，因人种不同，中国患者是否能耐受该药物，并在长期应用中获益，仍需更多探索。

4 伊伐布雷定

众所周知，HF患者心率不宜过快，所以如何安全的减慢心率、降低心肌氧耗仍是HF治疗的重点。伊伐布雷定是一种选择性较高的抑制剂，它能直接抑制窦房结的电活动，无β受体阻滞剂显著降低血压的作用，通过减慢心率降低心肌氧耗[15]。与伊伐布雷定具有相似作用的畅通药物为β受体阻滞剂，但是多数HF患者可能合并哮喘、慢性阻塞性肺疾病或其它β受体阻滞剂相对或绝对禁忌症，这极大的限制了β受体阻滞剂的应用，患者也无法从中获益，但是伊伐布雷定通过计量依赖性降低患者静息和运动心率，可用于合并呼吸系统疾病的患者，而不影响患者血压及呼吸。

钱海燕等[15]研究发现，伊伐布雷定可降低患者血浆BT-ProBNP水平，增加6min步行距离和明尼苏达心衰量表评分，可提高心功能，发挥改善心室重构的效应，从而降低再住院率改善预后。Swedb等[16]研究证实HF患者在标准治疗基础上加用伊伐布雷定能产生协同作用，可显著降低HF住院率与死亡率。伊伐布雷定是应用前景较好的抗HF药物，目前已用于部分地区的临床治疗中，值得进行推广。

5 奈西利肽

奈西利肽治疗HF,是一种激素替代治疗，奈西利肽与心脏分泌的天然激素BNP具有相似的生物学作用。奈西立肽是基因重组人B型钠尿肽，通过与效应

器细胞膜上的B型钠尿肽受体结合，介导扩血管、利尿、排钠等作用，从而达到抗HF作用。

奈西利肽可模拟BNP的生物学效应，15分钟内即可发挥药理学效应，能迅速改善血流动力学改变缓解呼吸困难等症状，达到治疗HF的作用[17]，同时奈西利肽半衰期短，停药后药理作用迅速消失，不会再体内堆积引发相关不良反应。对于奈西利肽而言目前虽无相关证据提示其存在显著不良反应，但李小鹰[18]总结认为用药后的低血压的问题值得注意，奈西利肽在国内外均已上市，在临床工作中，如何取长补短的应用奈西利肽需要临床医务工作者更多思考与观察。

6 雷诺嗪

正常生理条件下，心肌细胞钠通道具有电压门控特性，被激活后可产生峰钠电流，失活后也并不完全关闭，出现持续的内向钠离子电流，这种峰钠电流后的持续性内向钠离子电流称为晚钠电流。病理条件下，晚钠电流增加，舒张期钠钙交换增加，内质网钙离子释放，心室肌的M细胞动作电位时程延长，产生迟后除极，导致严重的心律失常[19]，雷诺嗪可阻滞过剩的晚钠电流，减少因钙离子释放引起的心肌损伤。

预防和治疗心律失常已经成为HF治疗的重要关注点，赵红宜等[20]Meta分析发现：雷诺嗪能明显降低室上性及室性心律失常的发生率，且雷诺嗪的延迟性钠通道抑制作用具有显著的心房选择性，对于房颤也具有抑制作用，雷诺嗪对合并快速性心律失常的HF患者具有一定优势，以上研究为临床诊疗拓展了新的思路和新的解决办法。目前药物大多针对HFREF，对于HFPEF治疗的关注较少，该类患者在临床中并不罕见。Pitt等[21]研究证实，对于HFPEF，目前的治疗主要是控制HF临床症状，治疗已知影响心室舒张功能的病理改变，如高血压、心房颤动、心肌缺血等，而新药雷诺嗪的可增强心肌舒张功能，有望成为HFPEF患者的福音。然而国内尚无对于该药的大规模临床研究，它对于降低HFPEF患者发病率及死亡率尚无定论，但仍带来了新的治疗应用前景。

7 小结

HF发病机制复杂，随着相关研究不断深入，临床需兼顾心脏结构和功能变化、神经、内分泌等多因素异常，努力改善患者症状及预后，新型抗HF药物对传统治疗方案进行了更新和补充，但尚需对不同种族、不同体质、不同地域的HF患者进行大样本量、系统性相关临床试验，不断总结经验，制定最优化治疗方案，降低HF患者的住院率和死亡率。

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本文作者简介：

杜晶(1992-)，女，汉族，硕士研究生，研究方向：冠心病临床诊治

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·医学前沿·

小核糖核酸分子可调控肿瘤血管新生

国际学术期刊《致癌基因》最新发表了中国科学院昆明动物研究所肿瘤生物学学科组陈策实课题组的成果，他们在小核糖核酸分子调控乳腺癌血管新生功能及机制的研究中取得了重要进展。

据陈策实研究员介绍，实体瘤生长，需依赖于血液提供充足的营养和氧气。因此，只要将肿瘤的发展阻断在血管新生阶段，就能有效抑制实体瘤的生长、侵袭和转移。编号为miR-153的分子，是一个古老且进化保守的小核糖核酸分子，在多种类型的肿瘤中，它扮演着肿瘤抑制因子的角色。此前，研究人员已发现米非司酮可以诱导miR-153，抑制转录因子表达，从而抑制乳腺癌干细胞，但人们对miR-153在肿瘤中表达调控机制，以及这个小核糖核酸分子在调控肿瘤细胞活性中的功能、机制尚未完全清楚。

最新的研究发现，这个小核糖核酸分子通过靶向作用于癌基因，抑制缺氧条件对乳腺癌细胞中缺氧诱导因子信号通路的激活，从而阻断肿瘤的血管新生，抑制裸鼠移植瘤的生长。研究人员还进一步探讨了小核糖核酸分子的表达调控机制，并发现缺氧会触发细胞内的内质网应激反应机制。在证明小核糖核酸分子抑制乳腺癌干细胞的前期基础上，这项研究结果清楚表明，miR-153的确是一个强抑癌基因，可通过抑制血管新生，来抑制乳腺癌。这种小核糖核酸分子将来或可用于乳腺癌的基因治疗。

(来源：科学网)