慢性压迫背根神经节对TRPV1功能作用的研究进展

陈秀灵+王阳+楼倩萍

摘 要：辣椒素受体（TRPV1）是瞬态感受器电位非选择性阳离子通道，在介导炎性痛、内脏痛等多种痛觉方面均起重要作用，是目前研究疼痛机制与研发镇痛药物的一大热点。慢性腰背痛是临床上常见的疾病，椎间盘突出是常见病因之一。现阶段研究表明，TRPV1在介导神经病理性疼痛和热痛觉过敏中起着关键性作用，同时TRPV1阳性神经元介导了慢性神经痛的发生。

关键词：辣椒素受体（TRPV1）；慢性压迫背根神经节（CCD）；腰背痛

中图分类号：R338 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.02.017

文章编号：1006-1959（2018）02-0049-03

Abstract：Capsaicin receptor（TRPV1）is a nonselective cationic channel of transient receptor potential，which plays an important role in mediating inflammatory pain，visceral pain and other pain.Chronic low back pain is a common clinical disease，disc herniation is one of the common causes. TRPV1 plays a key role in mediating neuropathic pain and hyperthermia，and TRPV1 positive neurons mediate the occurrence of chronic neuralgia.

Key words：Capsaicin receptor（TRPV1）；Chronic dorsal root ganglion（CCD）；Low back pain

慢性腰背痛是临床常见疾病，近年来我国慢性腰痛的发病率增加到10.2%，椎间盘突出是常见病因之一。研究表明[1-2]，背根神经节上的TRPV1阳性神经元导致神经痛的发生，同时慢性压迫被根神经节（CCD）可引起躯体感觉神经元兴奋性升高、自发性动作电位生成增多，导致痛觉过敏、自发痛和（或）机械痛的异常。但TRPV1在CCD引起的慢性痛发生机制中具体作用和功能尚未阐明，研究TRPV1在CCD引起的慢性痛中的作用可为临床上治疗椎间盘突出引起的慢性痛提供新的理论依据和途径。本文对慢性压迫背根神经节对TRPV1功能上调作用的研究进展进行综述。

1椎间盘突出与腰背痛

慢性疼痛是指去除疼痛诱因、组织损伤修复后，疼痛持续存在仍超过2～3个月以上的现象，并且可导致劳动能力的丧失。据统计[3]，美国成年人群中慢性疼痛发病率达30%以上，在北美地区慢性疼痛是仅次于上呼吸道感染的第二常见病；而我国成年人慢性疼痛发病率也在30%左右，给患者及其家庭和社会带来了极其严重的负担。目前公认的慢性疼痛发生机制主要指当发生神经性损伤或外周炎症时，可激活躯体的感觉神经通路，从而导致外周和中枢等一系列的复杂变化。其中外周和中枢敏化是造成损伤后超敏性疼痛的主要原因[4]。

临床上由椎间盘突出而压迫腰背脊神经根从而造成以腰腿痛为主要表现的病理性疼痛，是由于发生不同程度的椎间盘各部分特别是髓核的退行性变化造成的[5]。受外力作用，髓核组织从分裂处受压脱出或刺激邻近脊神经根从而导致慢性痛的发生。据可靠数据显示，约95%的腰椎间盘突出症患者有不同程度的腰痛，80%的患者有下肢方面的疼痛。腰痛即是椎间盘突出最常见的临床表现，亦可作为早期的症状判断。慢性神经根压迫可导致病患局部以及其支配范围内出现自发性疼痛和触发痛[6]，并产生持久的不适症状。国内外关于椎间盘突出引起慢性痛的机制有如下表述[7]：①机械压迫机制：持续压迫和（或）暴力牵引等对脊神经根的影响表现为直接的机械效应，导致朗飞节移位和结周脱髓鞘等，并通过损害其血供应而使神经根血流终止流动，从而导致神经根局部功能性缺血使其传导性下降，导致疼痛。②神经免疫化学机制：Nachemson于1969年指出，凭借椎间盘的突出及其周围组织pH的下降可推断坐骨神经痛是由于其神经周围的炎症反应造成的。随后就有很多文献报道指出[8-9]，突出的椎间盘组织内，背根神经本身，神经胶质细胞和神经内膜巨噬细胞均可释放出炎症化学因子，通过这些介质再刺激敏感的神经传入纤维，神经根和（或）神经鞘，从而导致神经根的放射性疼痛。此外有研究[10]发现，抑制脊髓小胶质和DRG nNOS的表达，可有效抑制神经元-神经胶质细胞通路的活性，从而抑制神经元兴奋性，能有效缓解神经结扎引起的急性疼痛，乔晓峰等[11]通过研究指出腰椎间盘突出及纤维环撕裂越严重，肿瘤坏死因子（TNF-α）的产生就越多。且卫沛然等[12]发现硬膜外注射TNF-α抑制剂可有效缓解椎管狭窄引起的神经根疼痛。上述研究可证实，椎间盘突出可诱发慢性腰腿痛。

2 TRPV1与慢性痛

TRPV1是一类配体门控非选择性阳离子通道，能被各类外因性及内因性的物理和（或）化学刺激所激活，譬如：温度超过43 ℃、酸性环境、内源性大麻素花生四烯酸乙醇胺、N-花生四烯酰基多巴胺以及辣椒素[13]。TRPV1被发现广泛存在于各类中枢及末梢神经系统上，并和痛觉的传递与调制，以及整合种种同疼痛信息有关。TRPV1在介导包含炎性痛、内脏痛等方面均起关键性作用，故现今成为研究疼痛作用机制以及研制镇痛性药物的一大热门。TRPV1主要分布在中（50μm>Ф>27μm）和小（Ф≤27μm）伤害性感受神经元上，受体激活后可引起大量Ca2+內流，从而触发外周感觉末梢的炎性介质的释放，继而反馈促进痛敏产生，有时炎症激活的细胞内蛋白质信号转导通路还增加了其他一些功能通道在膜上的表达，这些都可加重疼痛感受。endprint

现阶段研究表明，TRPV1在神经病理性疼痛的化学和热痛觉过敏中具有重要作用，同时TRPV1阳性神经元介导了慢性神经痛的发生。有研究[14]发现在大鼠发热时TRPV1受体可被激活且TRPV1通道可能在中枢和外周水平均参与了发热伴痛觉过敏的产生。郑桂芝等[15]发现，温和灸可能通过影响体表nTRPV1的方式，对内脏痛模型发挥相应的镇痛效果，阻断nTRPV1之后，温和灸镇痛效果消失。在临床应用中[16]，8%浓度的辣椒素透皮贴剂可以缓解带状疱疹后的神经疼痛。故可推断，TRPV1可在一定条件下产生慢性疼痛。

3慢性压迫背根神经节与TRPV1

在背根神经节内有大、中、小三类神经元，支配皮肤、关节、肌肉或内脏将感觉信号传到脊髓。中、小类神经元和A类神经元统称为痛神经元，它们的周围突感受和传递危险性冲动，称为痛觉感受器。目前研究发现，TRPV1的mRNA散布于辣椒素敏感神经元的全长，主要是背根神经节（dorsalrootganglion，DRG）中无髓鞘的C类纤维，以及一部分Aδ纤维[17]。人的有些C类纤维痛觉感受器通常情况下对伤害性刺激无反应，但在炎症或神经损伤等病理条件下可被伤害性刺激激活，这部分痛感受器即所谓的“沉默”痛觉感受器，更确切地说是一种“休眠”痛感受器，广布在皮肤、内脏、肌肉和关节等处，占C类传入纤维总数的20%～50%。例如，正常情况下许多C类传入纤维对关节弯曲不产生反应，但在关节炎症时却可以产生持续性的、激烈的反应。

研究显示，介导TRPV1转录翻译的基因缺失小鼠模型的机械痛觉阈值明显增高[18]。在小鼠坐骨神经部分损伤与小鼠脊神经结扎模型等试验中，TRPV1蛋白的表达在神经损伤的背根神经节中明显减少，而在同侧未损伤的部位则表达上升。研究表明[19]，大鼠脊神经结扎（spinal nerve ligation，SNL）神经痛的早期，TRPV1的活化与损伤DRG TRPV1磷酸化水平升高有关；SNL神经痛的维持阶段，TRPV1的活化与邻近未损伤DRG TRPV1表达增强有关。此外，在直径小的背根神经节中，神经生长因子（nervegrowthfactor，NGF）还能在转录和翻译水平上增强TRPV1的翻译表达[20]。由此可猜测，慢性压迫背根神经节与TRPV1功能上调有一定关系。

综上所述，TRPV1在介导神经病理性疼痛和热痛觉过敏中起着关键性作用，TRPV1阳性神经元可介导慢性腰背痛的发生，同时慢性压迫被根神经节（CCD）可引起躯體感觉神经元兴奋性升高、自发性动作电位生成增多，自发痛或机械痛觉异常，从而导致痛觉过敏。但TRPV1在CCD引起的慢性痛发生机制中具体作用和功能却并不完全清楚，临床上椎间盘突出可压迫脊神经根而造成以腰腿痛为主要表现神经病理性疼痛，充分了解椎间盘突出症疼痛的发生机制，对临床上选择最有效、最适当的治疗方法，达到LDH疼痛的靶向治疗，改善临床治疗效果具有重要意义。研究TRPV1在CCD引起的慢性痛中的作用可为临床上治疗椎间盘突出引起的慢性痛提供新的理论依据和途径。

参考文献：

[1]李佰承，吕君玲，尹海燕，等.TRPV1的生物学特性与艾灸镇痛研究结合的思路分析[J].陕西中医，2015，36（5）：580-583.

[2]蒋永亮，尹小虎，沈亚芳，等.大鼠SNL神经痛模型不同时相背根神经节TRPV1的活化形式[J].中国疼痛医学杂志，2014，20（6）：383-387.

[3]Dai X，Wang Z，Han W，et al.Compound pharmaceutical compositions for treating pain[P].WIPO Patent Application：WO/2014/205654，2014.

[4]宋莉，宋学军.慢性疼痛的研究模型、外周和脊髓机制及临床治疗进展[J].中国疼痛医学杂志，2015，21（1）：2-7.

[5]王银辉，郭立勇，赵素新.浅谈腰椎间盘突出症的预防与治疗[J].慢性病学杂志，2013，14（8）：636-637.

[6]付鹏，张岩，刘淑珍，等.慢性压迫背根神经节对成年雄性大鼠脊髓背角P2X3受体表达的影响[J].潍坊医学院学报，2013，35（3）：220-222.

[7]王洪伟，李长青，周跃.腰椎间盘突出症疼痛发生机制的研究进展[J].中国矫形外科杂志，2011，19（7）：568-571.

[8]李森，于新辉.槲皮素对脂多糖刺激巨噬细胞炎症因子释放的影响[J].国际中医中药杂志，2012，34（9）：797-800.

[9]周江睿.神经肽Y对巨噬细胞炎性因子和小分子炎症介质的调节及机制研究[D].第二军医大学，2012.

[10]阮丽钦.MrgC（mas-related gene）受体对神经病理性痛诱导的脊髓胶质细胞的激活的影响[D].福建师范大学，2014.

[11]乔晓峰，李长德，解云川，等.腰椎间盘突出症患者髓核组织TNF-α、IL-8以及IL-10的表达及其意义[J].中国老年学，2013， 33（17）：4276-4277.

[12]卫沛然，邹德威，陈晓明，等.腰椎管狭窄病人疼痛的腰椎神经根管封闭治疗[J].中国矫形外科杂志，2013，21（17）：1767-1770.

[13]曹振昊，田云虎.慢性压迫背根神经节大鼠模型背根神经节Wnt5a的表达变化[J].中国修复重建外科杂志，2014，28（11）：1392-1396.

[14]许明珠.TRPV1在LPS引起的大鼠发热伴疼痛或痛觉过敏中的作用[D].成都医学院，2016.

[15]郑桂芝，李晗，吴焕淦，等.温和灸皮肤神经性TRPV1启动机制及对内脏痛的效应机制研究[J].世界中医药，2016，11（12）：2515-2520.

[16]Bradford K，Shih W，Videlock EJ，et al.Association Between Early Adverse Life Events and Irritable Bowel Syndrome[J].Clinical Gastroenterology&Hepatology the Official Clinical Practice Journal of the American Gastroenterological Association，2012，10（4）：385-390.

[17]张宁宁，纪晓丽，董英伟.辣椒素的镇痛作用[J].现代生物医学进展，2015，15（4）：782-784.

[18]殷玉婷，董杨，宋海燕.寒热体质大鼠TRPV1通道表达的研究[J].中华中医药杂志，2012，27（8）：2019-2022.

[19]蒋永亮，尹小虎，沈亚芳，等.大鼠SNL神经痛模型不同时相背根神经节TRPV1的活化形式[J].中国疼痛医学杂志，2014， 20（6）：383-387.

[20]Ma W，Quirion R.Inflammatory mediators modulating the transient receptor potential vanilloid 1 receptor：therapeutic targets to treat inflammatory and neuropathic pain[J].Expert Opinion on Therapeutic Targets，2007，11（3）：307-320.

收稿日期：2017-4-28；修回日期：2017-6-20

编辑/张建婷endprint