血必净治疗社区获得性肺炎的研究进展

赵建美+邵岩

摘 要：内毒素是革兰氏阴性杆菌细胞壁中的一种成分，叫做脂多糖，脂多糖对宿主有毒性作用。内毒素在社区获得性肺炎患者中的作用不容忽视，尤其是伴有高热、白细胞升高、全身炎症反应综合症的老年和危重症患者。近年来研究证实血必净可拮抗内毒素，降低内毒素引发的血清TNF-α水平，在社区获得性肺炎的治疗中疗效可靠。本文就血必净治疗社区获得性肺炎作用机制及临床应用效果作一综述。

关键词：血必净；社区获得性肺炎；革兰氏阴性杆菌；内毒素

中图分类号：R563.1 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.02.09

文章编号：1006-1959（2018）02-0020-03

Abstract：Endotoxin is a component of the Gram-negative bacilli cell wall，called lipopolysaccharide，lipopolysaccharide toxic effects on the host.The role of endotoxin in patients with community-acquired pneumonia should not be overlooked，especially in elderly and critically ill patients with fever， leukocytosis，and systemic inflammatory response syndrome.In recent years，studies have shown that Xuebijing can antagonize endotoxin，reduce endotoxin-induced serum levels of TNF-α，in the treatment of community-acquired pneumonia curative effect is reliable.This article reviews the mechanism of Xuebijing in treating community-acquired pneumonia and its clinical application.

Key words：Xuebijing；Community-acquired pneumonia；Gram-negative bacilli；Endotoxin

社区获得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）由多种病原体引起，以细菌性最为常见[1]。近几年来，由于抗生素广泛使用，致病菌发生很大变化，革兰氏阴性杆菌感染在CAP所占比例不断升高[2]。革兰氏阴性杆菌引起的CAP病死率高[3]，尤其使老年及危重患者治疗难度进一步加大。CAP发生发展的过程中往往伴随内毒素血症。革兰氏阴性杆菌、支原体等可直接产生内毒素。内毒素可刺激单核巨噬细胞系统产生肿瘤坏死因子（TNF-α）等炎症因子，激发炎症瀑布效应，加重CAP的临床症状，因此在CAP的治疗过程中应重视内毒素的作用。血必净作为一种中药静脉制剂，在临床上已被广泛用于肺炎的治疗，其可拮抗内毒素，降低内毒素引发的血清TNF-α水平，具有TNF-α拮抗作用。有研究证实，血必净可以减少炎性渗出，使炎症局限化，增强机体免疫及降低炎症因子分泌等，从而起到抗菌和抗炎作用[4]，与抗生素并用可明显提高治疗效果。近年来有关血必净治疗CAP的研究有较大进展，现综述如下。

1 内毒素在社区获得性肺炎患者中的作用

1.1内毒素致病机理 内毒素是多种革兰氏阴性菌的细胞壁成分，由菌体裂解后释放出的毒素，又称之为“热源”。其化学成分有磷脂多糖-蛋白质复合物，其毒性成分主要为类脂质A。人体对细菌内毒素极为敏感。极微量（1～5 ng/kg）内毒素就能引起体温上升，发热反应持续约4 h后逐渐消退。内毒素发热反应原因是内毒素作用于体内的巨噬细胞、中性粒细胞等，使之产生白介素1、6（IL-1、IL-6）和TNF-α等细胞因子，这些细胞因子作用于宿主下丘腦的体温调节中枢，促使体温升高发热。人体内毒素的正常阈值保持在0.001～0.05 ng/ml，当人体免疫力下降或遭受某种致病菌侵袭时，即可启动内外源致热源引起机体发热。当病灶或血流中革兰氏阴性病原菌大量死亡，内毒素大量释放入血时，可发生内毒素血证。内毒素血症可引起全身炎症性反应、感染性休克、多脏器衰竭（MOF）、弥漫性血管内凝血（DIC）等，病死率高。内毒素血症可引起一系列病理生理改变。当内毒素进入宿主体内以后，由内毒素诱生的中性细胞释放因子刺激骨髓释放其中的中性粒细胞，使其数量显著增加，有部分不成熟的中性粒细胞也被释放出来，这是人体对内毒素反应最敏感的指标之一。内毒素经C3旁路或经典途径激活补体系统，最终导致血压下降和血流动力学改变，出现局部或全身炎症反应。

1.2内毒素血证在CAP患者发生发展中的作用 内毒素血证在CAP患者中起非常重要作用。任雁[5]测定16例CAP患者中内毒素阳性率为68.75%，内毒素平均值为（239.45±662.30）pg/ml，与健康对照组相比差异有统计学意义。检测血浆内毒素含量有助于早期判断CAP患者是否存在内毒素血证，有利于临床及早诊治疾病。张建芳等[6]在研究中也有相同发现，16例CAP患者内毒素阳性率为68.8%，内毒素平均值为239.45 pg/ml。此研究显示68.8%的肺炎患者存在内毒素血证，循环血中内毒素通过刺激单核巨噬细胞系统产生IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α等炎症因子，激发炎症级联效应，加重原有的临床症状。检测血中内毒素含量将有助于临床医生全面评估病情，并选择适当的治疗方案。左勇[7]在测定呼吸道感染患者血浆内毒素水平的研究中发现，在132例呼吸道感染患者中，细菌性肺炎组患者的内毒素水平明显高于上呼吸道感染组，两组间差异具有统计学意义（P<0.01），说明血浆内毒素含量的测定，有助于早期判断呼吸道感染的程度。对患者早期诊断和治疗，内毒素测定将有非常大的帮助，有利于指导临床合理使用抗菌药物和及时对症处理。革兰氏阴性杆菌、支原体、真菌等可直接产生内毒素，其他病原菌肺炎患者血中内毒素均来源于肠道。内毒素通过刺激单核巨噬细胞系统产生炎症因子，激发炎症瀑布效应，加重CAP的临床症状。在CAP的治疗过程中，如果应用常规治疗病情仍无法控制时，应考虑是否内毒素在从中作梗，影响治疗的疗效。因此，在CAP治疗过程中应充分重视内毒素在疾病发生发展中起的作用，尤其是那些伴有高热、白细胞升高、全身炎症反应综合症的老年和危重症患者，应当高度警惕内毒素在疾病中的作用。近年来的研究证实，内毒素激发炎症因子产生的瀑布效应在脓毒血症诱发急性肺损伤时具有重要作用，因此短时间内控制炎症反应成为治疗的关键[8]，适当的应用拮抗内毒素药物非常重要。endprint

2 血必净现代药理学的作用机制

血必净注射液主要由丹参、红花、川芎、赤芍、当归等中药组成[9]，具有活血化瘀、清热凉血、溃散毒邪的作用；其活性成分包括丹参素、阿魏酸、芍药苷、川芎嗪和红花黄色素A等。现代药理学表明，血必净注射液能够充分地降低感染过程中的一系列病理损伤，同时还能够拮抗内毒素，调节免疫，抑制炎症介质的释放，恢复凝血平衡，改善微循环等。研究显示，血必净注射液具有抗菌、抗炎、抗病毒和提高机体免疫力作用，适用于因感染诱发的全身炎症反应综合症患者的治疗。血必净可以拮抗内毒素并抑制内源性炎性介质TNF-α的释放。通过尾静脉注射给予内毒素小鼠血必净注射液实验显示，血必净对注射内毒素小鼠有保护作用，可降低注射内毒素小鼠的死亡率。通过尾静脉注射和腹腔注射给予内毒素攻击引发的血清TNF-α水平升高小鼠血必净注射液实验显示，血必净可降低内毒素攻击小鼠引发的血清TNF-α水平升高，具有TNF-α拮抗作用。研究表明，在脓毒血症早期，内毒素引起促炎因子TNF-α的释放，TNF-α被证实是促炎因子释放的始动因子，由TNF-α进一步促进IL-1、IL-6等炎性因子的大量释放细胞因子[10]。降低血清TNF-α产生可起到保护肺组织和降低脓毒症小鼠的死亡率[11-12]。另有研究显示，血必净可通过上调HO-1的表达，使血清中促炎因子（TNF-α、IL-6）减少，从而减轻肺损伤[13]。此外，血必净对内毒素损伤的内皮细胞有保护作用，从而减轻肺脏的炎性反应，起到保护肺组织的作用。相关研究表明[14]，血必净注射液与多个炎症靶点存在结合与抑制作用，从而达到抗炎效果。血必净能够清除体内氧自由基，保护机体组织，增强抗生素的治疗效果[15-16]。

3 血必净治疗社区获得性肺炎的临床效果

近年来有大量研究证实，血必净注射液在重症CAP的治疗中疗效可靠。徐春玲等[17]在将50例重症肺炎患者随机分为观察组和对照组各25例，对照组予以常规西医综合治疗，观察组在此基础上予以静点血必净注射液50 ml，2次/d。结果显示，两组治疗后体温（T）、白细胞计数（WBC）及C反应蛋白（CRP）均有改善，但观察组改善程度显著优于对照组，观察组和对照组总有效率分别为92.0%和72.0%，治疗组有效率明显优于对照组，表明血必净注射液具有良好的抗炎症作用，能明显缓解重症肺炎的临床症状。王石磊等[18]在研究血必净注射液辅助治疗CAP安全有效的研究中将120例入住ICU的社区获得性肺炎成人患者随机分为抗生素对照组、抗生素联合血必净注射液观察组60例。经治疗12 d后比较，两组总有效率分别为观察组98.33%，对照组86.67%，观察组疗效明显优于对照组，两组比较有统计学差异。同时两组均无明显药物不良反应。结果表明，血必净注射液辅助治疗社区获得性肺炎安全有效，辅助抗生素治疗能提高疗效。孔令宜[19]在血必净注射液治疗重症CAP的临床疗效分析中显示，血必净注射液观察组的临床治疗总有效率明显高于对照组，危重患者综合评价（APACHEⅡ）评分、降钙素原（PCT）、CRP、WBC等改善情况观察组显著优于对照组，两组比较有统计学差异，表明血必净治疗重症CAP疗效显著，能够缓解患者症状，缩短病程，降低PCT、WBC、CRP等相关炎症指标，减轻炎症反应，能有效控制感染，值得临床的广泛应用及推广。汪沁[20]采用血必净注射液治疗重症CAP患者的研究结果表明，观察组患者整体治疗效果明显优于对照组主要体现在总有效率、危重患者综合评分、白细胞计数、C-反应蛋白以及降钙素原等方面，两组比较差异显著，具有统计学意义，表明重癥社区获得性肺炎ICU治疗采用血必净注射液的总体临床效果较好，能够显著改善患者预后并提高患者生活质量。李艳丽[21]等在研究中发现，血必净注射液辅助治疗重症CAP患者观察组患者的总有效率为94.29%，对照组治疗的总有效率仅为68.75%，两组治疗疗效有统计学意义（P<0.05），表明在重症社区获得性肺炎的治疗中联合血必净注射液辅助治疗能有效地提高治疗的疗效，促进患者的健康。郑秀卿[22]在研究中亦发现血必净联合抗生素治疗CAP可提高抗生素疗效并能显著缩短患者住院时间。

血必净注射液治疗CAP的临床疗效已得到证实，但大都局限于重症肺炎。对于非重症肺炎的研究甚少，只有少部分学者进行过相关研究。黄种杰等[23]将128例细菌性肺炎合并高热患者随机分为两组，治疗组用血必净注射液配伍抗生素进行治疗，对照组单纯应用抗生素治疗，7 d后进行疗效比较，结果治疗组疗效明显优于对照组，经统计学检验，差异有统计学意义（P<0.01），表明血必净配伍抗生素治疗细菌性肺炎合并高热疗效明显优于单纯用抗生素治疗，有临床推广价值。当CAP发生时，病原菌侵入机体，革兰氏阴性杆菌、支原体、真菌等可直接产生内毒素，其他病原菌肺炎患者血中内毒素均来源于肠道。内毒素作用于机体，产生一系列临床症状。有研究表明，CAP患者100%会产生内毒素血症，但由于内毒素水平未达到相应的阈值，而未出现全身炎症综合征及脓毒症。在非重症CAP患者中应用血必净治疗，尤其对伴有高热、白细胞明显升高的患者能有效降低内毒素水平，减轻炎症反应，缓解患者临床症状，防止病情恶化。

目前血必净注射液的治疗多局限于重症CAP，对于非重症CAP患者尤其伴有高热、白细胞明显升高的患者能否有效降低内毒素水平，减轻炎症反应，还需有待更大样本量的进一步研究。

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收稿日期：2017-9-13；修回日期：2017-10-10

編辑/钱洪飞endprint