孕前阿司匹林联合孕期小剂量低分子肝素钠治疗血栓前状态导致复发性流产的临床效果

杨敏燕,黄官友,赵淑云,王 珺

(贵州医科大学附属医院,贵州 贵阳,550000)

妊娠妇女连续2次及2次以上发生自然流产称为复发性流产(RSA),是一种常见的病理性妊娠，由环境、心理因素、解剖因素、血栓前状态、遗传性异常、内分泌异常、感染、免疫异常等原因导致[1]。研究[2]发现约66%的RSA患者被证实存在血栓前状态(PTS)。PTS是指机体内有一种或一种以上获得性或遗传性凝血功能异常，导致止血、凝血、抗凝和纤溶系统功能失调或障碍，出现持续性高血凝状态，即血栓前状态。临床上常用低分子肝素治疗血栓前状态导致的复发性流产[3]，但因其费用较高，且长期大剂量使用容易出现阴道出血、血小板减少、变态反应及骨质疏松等[4]。本研究对血栓前状态致复发性流产的患者孕前使用阿司匹林联合孕期使用小剂量低分子肝素钠进行治疗，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析206年2—12月在贵州医科大学生殖中心就诊的RSA妊娠患者60例，年龄21～44岁，平均30.7岁，流产2～5次，平均2.5次。纳入标准:① 既往自然流产≥2次(包含生化妊娠、胚胎停止发育); ② 血栓性检测指标:D-二聚体(D-D)、抗凝血酶Ⅲ( AT-Ⅲ)、凝血酶时间(TT)有1项为阳性; ③ 夫妻双方外周血染色体检测正常。排除标准:① 既往有剖宫产史和不良宫腔操作史; ②生殖器官异常(子宫畸形、子宫肌瘤、宫颈功能不全); ③ 内分泌疾病(甲状腺、肾上腺功能异常、糖尿病、多囊卵巢); ④ 其他感染性疾病及自身免疫性疾病。所有患者均经贵州医科大学附属医院生殖伦理委员会讨论通过。

1.2 治疗方法

按患者自愿原则将其分为实验组30例，年龄22～36岁，平均年龄(30.1±2.8)岁; 流产次数2～5次; 对照组30例，年龄24～35岁，平均(28.0±2.9)岁; 流产次数2～4次。2组患者的年龄和流产次数无显著差异。实验组孕前予以阿司匹林(拜耳医药保健有限公司规格100 mg/片，产品批号国药准字J20130078) 100 mg,1次/d,确定妊娠后停药; 加用低分子肝素钠4 250 IU皮下注射,1次/d。对照组孕前不用药，确定妊娠后加用低分子肝素钠4 250～8 500 IU皮下注射,1次/d。

1.3 观察指标

比较2组妇女的流产率、早产率、足月产率等妊娠结局。根据凝血功能情况，间断使用低分子肝素达妊娠38周后停用，孕早期间隔48 h检测血HCG以确定胚胎生长发育情况; 妊娠8周行B超检查了解胚胎发育情况，孕3月后产科门诊定期产检，在使用低分子肝素钠治疗期间每两周监测血常规、肝功能,1周复查凝血情况。

1.4 统计学分析

采用统计学软件SPSS 24.0对数据进行分析处理，计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用χ2检测,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

实验组妇女足月产比例显著高于对照组，而流产比例显著低于对照组(P<0.05); 2组早产率比较，差异无统计学意义(P>0.05),见表1。2组治疗后血小板减少、肝功能损害、阴道出血等不良反应的发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

表1 2组患者妊娠结局比较[n(%)]

与对照组比较,*P<0.05。

表2 2组患者治疗后不良反应及并发症比较[n(%)]

3 讨 论

正常生理情况下，机体的血管中的血液细胞成分和血液中的凝血因子、抗凝因子和纤溶系统处于一种动态平衡，维持正常的血液循环。虽然在怀孕后，孕妇凝血时间会呈现生理性缩短，高凝作为正常保护机制，能够有效避免产后出血，但是当患者长时间处于异常高凝状态中，子宫的胎盘附着部位血流状态出现异常，容易形成血栓，从而导致胚胎缺血缺氧，引起流产的发生。血栓前状态是一种病理性高凝状态，处于血栓前状态的孕妇血流异常的高凝状态，容易造成纤维蛋白沉积于子宫局部组织和胎盘部位，引起微血栓的形成，导致胎盘血灌注量减少，局部梗死的出现，使胚胎组织处于缺氧、缺血状态，最终引起流产的发生[6]。在形成血栓之前，血液中的一些凝血因子就已经出现不同程度的改变，通过对凝血、纤溶方面的检测，可以发现血栓前状态的存在，尽早进行抗凝治疗，尽早干预，可以有效地预防流产的发生。

阿司匹林是临床中常用的抗凝药物，其本质是乙酰水杨酸类药物，主要是针对在前列腺素的合成过程中的环氧化酶发挥作用，从而使脂肪酸环氧化酶发生不可逆的失活，达到抑制前列腺素(PGI2)和血栓素花生四烯酸合成的目的[7]。低分子肝素与标准肝素相比，优势在于具有较高的抗X活性，不与血小板结合，对血小板的功能无

显著影响。低分子肝素钠皮下注射生物利用度高，半衰期较长，不通过胎盘屏障，对胎儿不产生影响。美国食品与药品管理局(FDA)将其定为B类药物，近年来在产科临床和辅助生殖中应用越来越广泛。低分子肝素钠作为一种抗凝药可直接和间接参与胚泡对子宫内膜上皮的黏附与侵入，促进滋养细胞增殖和胎盘的形成[8],可以降低血液黏稠度，减少血栓形成及促进血栓的溶解，增加胎盘血流量，改善胎盘微循环，增加胎盘的血液灌注量[9],且可以降低妊高征发生可能[10],减少发现前置胎盘的风险[11]。有报道[7]指出，在孕期使用阿司匹林和低分子肝素钠可治疗血栓前状态导致的复发性流产。有学者[12]研究发现，阿司匹林对动物模型的胚胎有明显致畸作用，而暂未有研究表明在临床试验的安全性，故孕期使用阿司匹林有待商榷。长期大剂量的使用低分子肝素钠，容易导致局部皮肤红肿、硬结，阴道出血、肝功能损害及血小板减少等副反应。本研究孕前使用阿司匹林，孕期使用小剂量低分子肝素钠，避免了阿司匹林对孕期的影响，且比单纯在孕期使用低分子肝素钠效果好，所以推测孕前使用阿司匹林，抑制了血栓的形成，缓解了备孕的高凝状态，达到减少流产率、提高活产率的目的，且排除了孕期使用阿司匹林可能会导致畸形的可能。

[1] 梁庆芬.低分子肝素钙治疗不明原因早期复发性流产的临床疗效研究[J].中国临床新医学,2015,8 (4):312-314.

[2] Kutteh W H,Triplett D A.Thrombophilias and recurrent pregnancy loss [J].Semin Reprod Med,2006,24(1):54-66.

[3] 陈欣,付帅,孟丽丽,等.低分子肝素在血栓前状态复发性自然流产患者中的临床应用[J].中国当代医药,2014,11(21):77-80.

[4] Greer I A,Nelson-Piercy C.Low-molecular-weight hep-arins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy:a systematic review of safety and efficacy[J].Blood,2005,106(2):401-407.

[5] Fujii Y,Mammen E F,Farog A,et al.Trombosis in spinal cord injury[J].Tromb Res,1992,68(4):357-368.

[6] Fouda U M,Sayed A M,Ramadan D I,et al.Efficacy and safety of two doses of low molecular weight heparin (enoxaparin) in pregnant women with a history of recur-rentabortion secondary to antiphospholipid syndrome[J].Journal of Obstetrics and Gynaecology,2010,30(8):842-846.

[7] 梁蓉,石通和,刘淑芳,等.阿司匹林联合低分子肝素治疗血栓前状态致早期复发性流产的效果评价 [J].中国现代医生,2014,52(16):63-65.

[8] 刘宗话,王谢桐,王燕芸,等.肝素对复发性流产患者抗心磷脂抗体阳性血清抑制人绒毛膜癌细胞增殖的调节作用.中华妇产科杂志,2007,42(11):749-752.

[9] 董雪梅,杜晓钟,赵翠生,等.血栓形成倾向与反复自然流产的研究进展[J].检验医学与临床,2013,10(2):197-200.

[10] 董熙萍.低分子肝素钠联合硫酸镁治疗妊娠期高血压综合征疗效[J].当代医学,2016,22(3):123-124.

[11] 汪杰,黄官友,叶贵丹.等.低分子肝素钠治疗复发性流产对前置胎盘及早产的影响[J].实用妇产科杂志,2017,6(33):450-452.

[12] 李超,潘建明,张相年,等.阿司匹林建立大鼠胚胎畸形模型研究[J].中国药师,2010,13(2):224-225.