西妥昔单抗联合不同化疗方案治疗转移性结直肠癌的疗效及安全性观察

史昱昱，潘胜美

近年来，转移性结直肠癌（MCRC）的发病率和病死率呈逐渐上升趋势，发病率已居常见肿瘤前4位[1]。当前对MCRC患者根治的手段只能依靠手术，但对中晚期患者来说，单纯手术治疗并不能达到治疗目的，这时还需要进行药物及放疗等辅助治疗。药物治疗包括靶向治疗与传统化疗，传统化疗对患者的治疗效果不是很理想，而近年在表皮生长因子受体（EGFR）及血管内皮生长因子（VEGF）的单抗及分子靶向药物等方面中的治疗有了很大的进步，其主要特点是疗效显著且毒副作用少[2-3]。西妥昔单抗能和肿瘤的EGFR结合，对EGFR内源性配体的联系部位起到封闭作用，从而减少细胞过度激活，对细胞产生抑制作用，诱发细胞凋亡，并使VEGF与基质金属蛋白酶发生数量降低。本文观察西妥昔单抗联合化疗对 MCRC患者的效果及其安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集 2014年 4月至2016年12月在宁波市第九医院接受治疗的MCRC患者208例，患者体内均有可测量的病灶存在，且预计生存时间在3个月以上，美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分在0～2分。按治疗方法不同分为对照组（80例）和观察组（128例），对照组男48例，女32例；平均年龄（49.5±10.3）岁；直肠肿瘤48例，结肠肿瘤32例；ECOG评分2分24例，0～1分56例；骨转移8例，肝转移16例，肝肺转移24例，腹膜转移32例；低分化腺癌63例，中分化腺癌17例。观察组男72例，女56例；平均年龄（51.2±8.9）岁；直肠癌 80例，结肠癌48例；ECOG评分2分48例，0～1分80例；肝转移48例，肝腹膜转移32例，肝肺转移24例，腹膜转移24例；低分化腺癌97例，中分化腺癌31例。两组一般资料差异无统计学意义（＞ 0.05）。

1.2 方法 采用西妥昔单抗每周给药一次，首剂负荷量为400 mg/m2（静脉滴注2 h以上），维持量250 mg/m2（静脉滴注1 h以上），第1天。西妥昔单抗静脉滴注前30 min给予抗组胺药物苯海拉明40mg肌肉注射预处理。西妥昔单抗在化疗药物之前使用，两者间隔1 h以上。化疗前30 min均给予止吐药物5-羟色胺受体阻断剂预防胃肠道反应。对照组采用伊立替康150～180 mg/m2静脉滴注30～120min，第1天；亚叶酸钙200～400 mg/m2静脉滴注，第1天；5-氟尿嘧啶400mg/m2一次静脉注射，然后2400mg/m2连续静脉滴注46h，第1～2天。观察组采用奥沙利铂85mg/m2静脉滴注，第1天；亚叶酸钙200～400mg/m2静脉滴注，第1～2天；5-氟尿嘧啶400 mg/m2一次静脉注射，然后600 mg/m2连续静脉滴注22 h，第1～2天。两组均每2周为1个周期。

1.3 疗效评价 在治疗两个周期后根据RECIST[4]进行治疗效果的评判。全部缓解（CR）：体内没有新的病灶，且目标病灶全部消失，保持4周以上；部分缓解（PR）：目标病灶最长径的总和降低≥35%，保持4周以上；疾病发展（PD）：目标病灶最长径的总和增加≥25%，或者有新的病灶被发现；病情稳定（SD）：目标病灶最长径降低没有达到PR，或增加没有达到PD。治疗有效率（RR）=（PR+CR）/总例数×100%。采用MRI或CT检测患者体内病灶，并随访不良反应及病情的发展情况。

1.4 不良反应评价依据 依据美国国立肿瘤研究所制定的亚急性毒性与抗癌药急性表征与分级准则CTCAE3.0[5]进行评价，从1～4级，3级以上计入不良反应发生率。

1.5 统计方法 采用SPSS19.0统计软件进行分析，计数资料以率表示，采用2检验。＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较 对照组PD24例，SD 25例，PR 31例，RR为38.75%；观察组PD 36例，SD20例，PR72例，RR为56.25%；两组差异有统计学意义（2=6.03＜ 0.05）。

2.2 两组不良反应发生率比较 对照组不良反应发生率为90.00%（72/80），观察组为37.50%（48/128），观察组不良反应发生率显著高于观察组，差异有统计学意义（2=55.59＜0.05）。见表1。

3 讨论

MCRC患者若早期发现，其治愈率较高，但很多患者在确诊时已经发生了转移，很多化疗药物的治疗效果不显著，而对治疗方案的慎重选择成了延长患者生命的关键。随着伊立替康和奥沙利铂等化疗药物的出现，晚期大肠癌患者的病情进展和疗效有了明显的提升，但MCRC的一线化疗治疗有效率仅35%左右，中位生存期只从11个月提升高19个月，二线以上的化疗效果更差，且不良反应较严重，预后非常差[6-7]。因此，其临床治疗还需要耐受性和效果更佳的药物。

有研究显示，EGFR受体通路和其他信号通路在肿瘤患者病情的发生与进展中有非常重要的作用，其已成为目前对MCRC治疗的重要靶点[8]。西妥昔单抗为人鼠嵌合性的单克隆抗体，它能够和EGFR受体进行特异性联系，把内源性配体介导EGFR的信号通路阻断，对肿瘤细胞的转移、增殖与新生血管的形成产生抑制作用，从而达到控制肿瘤进展的作用。西妥昔单抗可以把肿瘤细胞的周期定格在G1期，降低自分泌因子出现，引发细胞的凋亡等，对肿瘤细胞的增殖起到抑制作用。西妥昔单抗在使用中较为常见的毒副反应是痤疮样的皮疹，出现的原因目前还不明确。

本研究结果显示，西妥昔单抗联合FOLFOX4辅助化疗MCRC有效率优于其联合FOLFIRI方案，与国外相关研究结果不一致[9]。对照组不良反应发生率显著高于观察组，这说明西妥昔单抗联合奥沙利铂化疗对 MCRC患者耐受性较好。虽然，NCCN将西妥昔单抗联合奥沙利铂从MCRC的一线治疗中去除，并在西妥昔单抗的临床应用中建议，与伊立替康方案联合治疗KRAS野生型的MCRC患者。但目前尚无确切大型临床研究结果表明这一建议对中国人群是否适用。

表1 两组不良反应发生率比较 例（%）

综上所述，以奥沙利铂为基础的化疗方案组的疾病控制率高于以伊立替康为基础的化疗方案组，且不良反应发生率较低，但目前这一结论需要中国地区的大规模随机对照试验来验证及支持。

[1] 茅慧,石燕,戴广海.西妥昔单抗联合FOL FOX4方案一线治疗转移性结直肠癌的临床观察[J].临床肿瘤学杂志,2012,17(4)：356-359.

[2] 王川,刘敏,李忠东.西妥昔单抗联合化疗药物对比单用化疗药物治疗转移性结直肠癌疗效的Meta分析[J].中国药房,2015,26(33)：4664-4668.

[3] Geva R,Vecchione L,Kalogeras KT,et al.FCGR polymorphisms and cetuximab efficacyinchemorefractorymetastaticcolorectal cancer：aninternationalconsortiumstudy[J].Gut,2015,64(6)：921-928.

[4] Feng Q,Wei Y,Ren L,et al.Efficacy of continued cetuximab for unresectable metastatic colorectal cancer after disease progression duringfirst linecetuximab-basedchemotherapy：a retrospective cohort study[J].Oncotarget,2016,7(10)：11380-11396.

[5] 王珏,张婷婷,李娟,等.不同原发肿瘤位置对于西妥昔单抗联合化疗治疗K-ras基因野生型的转移性结直肠癌患者的预后比较[J].现代生物医学进展,2016,16(6)：1153-1155.

[6] 黄亚妮,龚彩凤,潘金华.西妥昔单抗治疗晚期结直肠癌研究进展[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2014,21(5)：595-599.

[7] 刘建化,杨冬阳,黎莹,等.西妥昔单抗联合FOLFIRI一线治疗转移性结直肠癌的疗效[J].广东医学,2012,33(21)：3324-3326.

[8] 茅慧,石燕,王治宽,等.西妥昔单抗联合FOLFIRI与单用FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌近期疗效的对照研究[J].现代生物医学进展,2012,12(10)：1893-1896.

[9] Tveit KM,Guren T,Glimelius B,et al.Phase III trial of cetuximab with continuousorintermittentfluorouracil,leucovorin,andoxaliplatin(NordicFLOX)versusFLOX alone in first-line treatment of metastatic colorectalcancer：theNORDIC-VIIstudy[J].J Clin Oncol,2012,30(15)：1755-1762.