多囊卵巢综合征不孕患者氯米芬与他莫昔芬治疗对性激素和妊娠的影响

康 燕

青海省红十字医院(西宁，810000)

多囊卵巢综合征(PCOS)主因内分泌紊乱造成稀发性排卵或持续性无排卵，可伴有胰岛素抵抗或高胰岛素血症、雄激素异常等现象[1]。据调查[2]，79%～83%的PCOS患者可因无排卵造成不孕，同时亦为PCOS女性治疗的主要因素。当前临床对PCOS不孕的治疗关键在于调剂内分泌功能，改善排卵障碍，通过特定的干预或药物促进排卵。氯米芬则是临床最为常用的促排卵用药[3]，其药效早已证实，但对治疗PCOS不孕的用药反应提出质疑，部分PCOS不孕者易发生氯米芬抵抗，造成患者妊娠率不足。近几年他莫昔芬治疗PCOS不孕的价值逐步体现[4]，但临床相关研究多集中在与氯米芬的药效比较，而两种药物对性激素水平和妊娠率的影响却少有报道。对此，本文采取前瞻性研究比较氯米芬与他莫昔芬治疗PCOS不孕时对患者性激素及妊娠率的影响。

1 资料与方法

1.1 资料

选取本院2015年7月—2017年7月收治的PCOS不孕患者，均超声确诊，符合《多囊卵巢综合征的临床诊治》标准[5]。纳入标准：①符合PCOS不孕诊断标准；②输卵管造影未见双侧输卵管阻塞或畸形；③无宫腔病变；④男方精液正常。排除标准：①精神障碍；②恶性肿瘤；③甲状腺功能异常；④对本研究用药过敏者；⑤免疫性不孕不育；⑥生殖道畸形；⑦子宫肌瘤；⑧卵巢囊肿；⑨子宫内膜异位症。随机分为观察组和对照组。

1.2 治疗方法

两组PCOS不孕者确诊之后，即给予3个月二甲双胍用药预处理，调节患者高雄激素状态，减少胰岛素抵抗，纠正月经紊乱。①对照组：选用枸橼酸氯米芬片 (法地兰，塞浦路斯生产)，规格 50mg/片，于月经周期第4～5d用药， 1次/d， 50mg/次，持续用药5d。②观察组：选用枸橼酸他莫昔芬片(护佑，扬子江药业生产， 10mg/片)，于月经周期第5d用药， 1次/d，20mg/次，持续用药5d。两组均连续用药5d为一个疗程，用药3个疗程。

1.3 观察指标

①记录两组达到绒毛膜促性腺激素(HCG)时间、HCG日卵泡直径；②性激素：采取免疫化学发光法监测滤泡期、排卵期与黄体期性睾酮(T)、雌二醇(E2)、孕酮(P)、黄体生成素(LH)激素指标变化；③记录滤泡期、排卵期与黄体期子宫内膜厚度；④观察排卵情况；⑤记录用药副作用反应。当hCG(血、尿)试验呈阳性，B超检测见孕囊、胎心搏动，即为妊娠；若<12孕周胚胎停育、妊娠丢失则为早期流产。

1.4 统计学方法

数据纳入SPSS19.0统计软件中分析，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验，P<0.05则差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般临床资料

共纳入研究对象106例，其中原发性不孕81例，继发性不孕25例；不孕年限(2.4±0.9)年(1～9年)；年龄(27.3±3.0)岁(21～37岁)；体质指数(BMI)(23.2±1.4)kg/m2(19.2～25.4 kg/m2)；合并有高雄激素15例，胰岛素抵抗17例。两组基线资料比较无统计学差异(P>0.05)，见表1。

表1 两组对象基本临床资料比较

2.2 两组HCG用药效果比较

观察组达到HCG时间(14.4±2.5d)、HCG日卵泡直径(18.4±1.4 mm)与对照组(15.1±2.7d、18.7±1.5 mm)比较无统计学差异(t=1.3684、1.2907，P=0.1742、0.1997)。

2.3 两组性激素变化比较

两组滤泡期T、E2、P、LH，排卵期、黄体期LH、T水平比较无统计学差异(P>0.05)；在排卵期与黄体期，观察组E2、P均明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组不同时期性激素水平比较

2.4 两组子宫内膜厚度变化比较

观察组排卵期、黄体期子宫内膜厚度较对照组厚(P<0.05)，而滤泡期子宫内膜厚度两组无差异(P>0.05)。见表3。

2.5 两组治疗效果及不良反应情况比较

两组排卵率无统计学差异(P>0.05)；妊娠率观察组高于对照组，早期流产率、用药不良反应观察组低于对照组(均P<0.05)。见表4。

表3 两组不同时期子宫内膜厚度比较

表4 两组治疗效果及不良反应情况比较

3 讨论

有研究指出[6]，不孕不育是临床身心危害极大病症。业已证实[7]，PCOS不孕的核心因素即为持续性无排卵所致。当前临床医疗针对PCOS不孕治疗建议通过微刺激方式促排卵，仅给予氯米芬、克罗米芬、尿促性激素、他莫昔芬等药物干预，达到不开展垂体降调节的最佳治疗目的。多项研究已明确了上述药物对PCOS不孕的促排卵效果[8]。但对于氯米芬与他莫昔芬用药治疗PCOS不孕对妊娠影响及性激素变化分析却未明确。对此，本研究重点探析比较氯米芬与他莫昔芬对性激素及妊娠率的影响。

3.1 氯米芬与他莫昔芬用药机制及性激素变化分析

临床已明确了口服促排卵药物治疗PCOS不孕的价值，低廉的价格、良好的促排卵效果成为PCOS首选，但各类促排卵的药性机制亦不同。氯米芬为治疗PCOS一线用药，重点针对下丘脑垂体雌激素受体(ER)进行拮抗，增强性激素快速分泌，以此来诱发PCOS卵泡的生长[9]。研究证实[10]，氯米芬具有较良好的抗雌激素效应，但药物半衰期较长，造成子宫内膜受抗雌激素影响，减少受孕率。他莫昔芬是新型促排卵药物，有极佳的抗雌激素效果，能够与雌激素受体(ER)竞争性结合限制ER反应，提升性腺激素分泌，阻断E2反应机制，促进卵泡生长。吴军等[11]研究表明氯米芬与他莫昔芬药性机制基本一致，但他莫昔芬抗雌激素效果相对较小，且对子宫内膜呈激动促进效应而非氯米芬的拮抗效应，因此他莫昔芬在受孕率方面更具优势。本次研究结果证实，服用他莫昔芬组的PCOS不孕者排卵期、黄体期LH、T水平均较低于服用氯米芬的对照组，表明氯米芬抗雌激素较强，但这一药物机制亦将导致受精卵着床困难，妊娠胚胎发育受影响。

3.2 氯米芬与他莫昔芬对PCOS不孕者子宫内膜的影响

有研究认为[12-14]，氯米芬存在较强的抗雌激素效果，亦受局部抗雌激素效应的影响，导致PCOS患者用药期子宫内膜雌激素受体遭受占位影响，造成子宫内膜的发育受限引起厚度不足、薄弱，抑制宫颈粘液分泌。他莫昔芬仅有微弱的抗雌激素效应[15]，向大清等[16]研究，PCOS不孕者分别给予氯米芬、他莫昔芬对照分析，证实他莫昔芬在促排卵效果、子宫内膜厚度方面均优于氯米芬。而本研究结果亦发现，他莫昔芬用药的PCOS不孕者在排卵期、黄体期子宫内膜厚度均明显高于氯米芬用药者，且两种药物治疗后HCG时间、HCG日卵泡直径比基本一致，证实他莫昔芬可作为PCOS不孕者首选用药，避免氯米芬雌激素样抵抗。

3.3 氯米芬与他莫昔芬对PCOS不孕者妊娠及流产的影响

有研究发现，氯米芬有着良好的促排卵效果，但妊娠率却相对较低[17]。任卫娟等[18]分析认为，氯米芬促排卵因具有较强的抗雌激素作用及5d的半衰期，造成子宫内膜发育受限，最终导致受精卵着床困难，降低了PCOS不孕者的妊娠率。他莫昔芬则并无上述药物的局限，却有着较高促排卵效果，且能改善子宫内膜环境，促进受精卵着床，增强妊娠率[19]。本研究结果亦证实这一结论。程玲慧等[20]研究发现，氯米芬强效抗雌激素作用亦会造成PCOS妊娠后存在高风险流产，并且氯米芬对子宫内膜持续影响，导致PCOS患者受孕后依旧会发生胚胎停育。而他莫昔芬则有效避免了上述风险，合适的子宫内膜厚度利于受精卵着床及孕囊的发育，减少了PCOS患者早期流产风险。

综上所述，氯米芬与他莫昔芬治疗PCOS不孕均有良好的促排卵效果，但氯米芬对性激素影响较大，影响子宫内膜厚度，妊娠率较低；他莫昔芬对性激素影响较轻微，可提高妊娠率，促进孕囊、胚胎发育，减少早期流产发生。