维生素D预防全甲状腺切除术后低钙血症的临床意义

褚永权　唐坚　陈亮　钱晓宇　陈自强

[摘要] 目的 探讨维生素D对于预防全甲状腺切除术后低钙血症的临床意义。 方法 选取我院行全甲状腺切除术患者270例，分析不同维生素D水平与术前及术后甲状旁腺素（Parathyroid Hormone，PTH）、血清钙以及低钙血症发生之间的关系。同时将其中210例维生素D缺乏患者随机分为观察组及对照组，对观察组患者术前补充维生素D制剂，对照组补充维生素C制剂，统计观察组与对照组行全甲状腺术后低钙血症发生率。 结果 维生素D缺乏的患者全甲状腺切除术后低钙血症的发生率高于维生素D充足的患者。观察组术后出现低钙血症100例，发生率62.5%，对照组术后出现低钙血症41例，發生率82.0%，差异有统计学意义（χ2=6.566，P=0.010）。 结论 术前维生素D检测对于术后低钙血症的发生有预测作用，围手术期补充维生素D制剂能有效预防全甲状腺切除术后低钙血症的发生。

[关键词] 维生素D;全甲状腺切除术;甲状旁腺功能低下;低钙血症

[中图分类号] R653          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2018）34-0083-05

甲状腺癌是头颈部最常见的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，占浙江省女性发病率的第1位，男性发病率第6位[1]。全甲状腺切除术作为甲状腺癌的基本术式，其最常见的并发症为低钙血症。低钙血症在全甲状腺切除术后的发生率为1.6%～50%，永久性低钙血症的发生率为1.5%～4%[2]。如何有效预防全甲状腺术后低钙血症发生已经成为临床研究的热点。维生素D是骨代谢通路中的重要成员之一，与甲状旁腺素及降钙素共同调节体内钙磷的平衡。维生素D主要通过促进肠道对钙磷的吸收、对骨骼钙的动员、促进肾脏重吸收钙磷达到调节血浆钙磷平衡的作用[3]。我们通过前期的研究发现，维生素D缺乏是全甲状腺术后低钙血症的危险因素之一，术前检测维生素D水平可以预测全甲状腺切除术后低钙血症的发生。本研究探讨维生素D补充对于减少全甲状腺切除术后低钙血症的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院甲状腺外科2011～2017年之间行全甲状腺切除术患者，共270例，根据术前维生素D水平，分为维生素D充足患者60例和维生素D缺乏患者210例。纳入标准：既往无甲状旁腺功能亢进病史及甲状腺手术史，术前未服用钙剂及维生素D制剂，术前血钙、血磷和血镁均正常，无胃肠道手术史，无高血压、糖尿病等基础疾病，患者年龄<70岁。排除标准：骨质疏松患者，胃肠道手术史，服用激素类药物者，慢性肾功能不全，术后随访时间6个月。上述患者均为同一高年制医师实施手术。在270例全甲状腺切除患者中，结节性甲状腺肿患者93例，甲状腺癌患者177例。男86例，女184例，男女比例：1：2.14，平均年龄45岁。全甲状腺切除患者均争取原位保留双侧甲状旁腺。

1.2 维生素D缺乏患者评定标准

通过检测患者血清维生素D值，将术前维生素D水平≥20 ng/mL定义为维生素D充足，而<20 ng/mL定义为维生素D 缺乏。对于维生素D缺乏患者，随机将患者分为观察组和对照组，采用单盲法进行实验，对观察组患者术前补充维生素D制剂（上海罗氏制药，国药准字J20150011），观察组共160例，对照组以补充维生素C制剂（浙江瑞新药业，国药准字H33021139）做对照，共50例;统计观察组与对照组行全甲状腺术后低钙血症发生率。

1.3 术后低钙血症评定标准

患者术后出现低钙症状，如口周麻木，双手及双足麻木，手足强直，或出现抽搐症状，和（或）术后血清钙值低于2.0 mmol/L视为低钙血症，持续6个月低钙血症视为永久性低钙血症[4]。

1.4 观察指标及检测方法

术前及术后第1天、第7天采集患者空腹静脉血，检测PTH、血清钙及术前维生素D值。PTH的测定采用放射免疫法，i-PTH放射免疫试剂盒由天津天硕生物制品有限公司提供。维生素D测定采用罗氏电化学发光全自动免疫分析仪。术前及术后血清钙测定，采用日立全自动生化分析仪分析血清钙水平。

1.5 统计学方法

使用IBM SPSS 22.0 软件包统计全甲状腺切除术患者术前维生素D水平、术前及术后PTH水平以及术后血清钙水平之间的关系，计量资料用均数±标准差表示，两样本计量资料比较采用t检验，两样本计数资料比较采用卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1维生素D缺乏患者与维生素D充足患者临床病理指标比较

维生素D缺乏患者术前血钙水平低于维生素D充足患者（2.29±0.80 mmol/L vs 2.31±0.07 mmol/L，t= -2.075，P<0.05）。维生素D缺乏患者术后第1天PTH值高于维生素D充足患者（16.42±5.41 pg/mL vs 11.44±3.28 pg/mL，t=2.246，P<0.05）。维生素D缺乏的患者全甲状腺切除术后低钙血症的发生率高于维生素D充足的患者（χ2=8.357，P<0.05）。见表1。

2.2 观察组与对照组患者血清钙比较

观察组与对照组患者的年龄、性别、术前维生素D水平及有无合并桥本甲状腺炎均无统计学差异。观察组与对照组术前血清钙比较无统计学差异（2.28±0.08 mmol/L vs 2.29±.0.07 mmol/L，P=0.362），术后血清钙值均低于术前（观察组：2.01±0.12 mmol/L vs 2.28±0.08 mmol/L，对照组：1.98±0.09 mmol/L vs 2.29±0.07 mmol/L，P<0.05）。观察组与对照组的血清钙水平在术后第1天（2.01±0.12 mmol/L vs 1.98±0.09 mmol/L，t=-1.537，P=0.126），差异无统计学意义;术后第7天（2.10±0.11 mmol/L vs 2.02±0.07 mmol/L，t=-6.456，P=0.000），差异有统计学意义。见表2、3。

2.3观察组与对照组患者术后低钙血症发生率比较

观察组术后出现低钙血症100例，发生率62.5%，对照组术后出现低钙血症41例，发生率82.0%，两组比较差异有统计学意义（χ2=6.566，P=0.010）。

2.4观察组与对照组患者甲状腺术后PTH比较

观察组与对照组术前PTH值（44.03±8.86 vs 40.90±5.80，t=-1.404，P=0.068）及术后PTH值（17.19±4.99 vs 13.96±3.26，t=-1.817，P=0.071）差异均无统计学意義。见表4。

3讨论

低钙血症是全甲状腺切除术后最常见的并发症之一，先前的研究发现其发生率与中央区淋巴结清扫及术前维生素D水平有关[5]。低钙血症可以引起口唇及手足麻木、抽搐，重者可出现心律失常、喉痉挛及晕厥等[6]。6个月以内的低钙血症称为暂时性低钙血症，6个月以上的低钙血症称为永久性低钙血症[7]。低钙血症除延长患者住院时间，增加医疗负担，常年低钙血症会造成患者骨质疏松，甚至丧失劳动能力。目前，预防全甲状腺术后低钙血症的预防措施包括[8]：（1）术中甲状旁腺的保护，精细化背膜解剖，原位保留甲状旁腺;（2）甲状旁腺正显影，外周静脉注射亚甲蓝显示甲状旁腺，但是病理性甲状旁腺组织易被染色，目前已不推荐;（3）纳米碳甲状旁腺负显影，由于甲状旁腺不接受甲状腺的淋巴回流，故甲状旁腺不会被黑染，术中易于辨认;（4）甲状旁腺自体移植术[9]。全甲状腺术后对于低钙血症的患者常规补充钙剂，并酌情补充维生素D制剂。维生素D为钙磷代谢途径中的重要一员，维生素D缺乏患者可引起钙磷代谢紊乱，引起低钙血症[10]。目前国内外专家将维生素D<20 ng/mL定义为维生素D缺乏，将维生素D<30 ng/mL定义为维生素D不足，国内4亿多人群存在着维生素D缺乏[11]。

目前国内外对甲状腺术后维生素D与术后低钙血症的关系，存在着两种截然不同的观点。一方面Al-Khatib等[12]研究213例全甲状腺切除术后患者术前维生素D水平、术后血清钙以及术后发生低钙血症情况。术前维生素D<25 nmol/L的低钙血症发生率为54%，术前维生素D在25～50 nmol/L低钙血症发生率为10%，术前维生素D在50～75 nmol/L低钙血症发生率为2.9%，术前维生素D在75nmol/L以上低钙血症发生率为3.1%。通过多因素回归分析认为术前维生素D显著缺乏（<25 nmol/L）可作为术后低钙血症发生的独立预后因素。其认为维生素D 的缺乏造成钙离子的吸收及转运障碍，故而更容易发生低钙血症。而另一方面，像国内Xiaofei Wang等[13]研究186例全甲状腺切除术患者的资料，维生素D缺乏患者与维生素D充足患者的术后低钙血症发生率无明显差异（1.95±0.17 vs 1.97±0.17，P>0.05）。多因素方差分析显示，只有术后PTH的变化可作为全甲状腺术后低钙血症发生的独立预测因子。造成上述偏差的原因可能与患者饮食结构不同或者维生素D缺乏程度设定值的不同有关。而且其研究没有一个纵向的随访观察，如果随着观察时间的延长，可能会出现两者的明显差别，这在我们的研究中有体现，在术后1周左右，两者的体内血钙水平发生了明显的变化，提示维生素D对于体内钙离子的转移作用。

研究发现，术前维生素D水平与术前血钙的水平有关，术前维生素D充足的患者血钙水平高于维生素D缺乏的患者，与维生素D参与体内钙离子的转运以及重吸收有关。并且对于维生素D缺乏的患者，术后低钙血症的发生率高于维生素D充足的患者，与Kim W等[14]的研究结果一致。维生素D缺乏的患者即使PTH在正常范围，但已经造成了钙离子的转运异常，低钙血症的发生率更高。本研究还发现，术前维生素D水平与术后第1天的PTH有关。术前维生素D长期缺乏的患者术后短期内PTH水平高于维生素D充足的患者，这可能与维生素D缺乏引起体内钙磷代谢紊乱，负反馈引起甲状旁腺素升高有关，相关的研究结果可在很多学者的报道中见到[15，16]。此次研究中，并未发现术后第1天两者血钙水平的明显变化，这可能与术后积极补钙有关，但这并没有减少患者发生低钙血症的相关临床症状。

为验证围手术期补充维生素D对于术后低钙血症的预防作用，通过进一步的研究，将维生素D缺乏患者分为观察组与对照组，前者补充维生素D制剂，后者补充维生素C制剂作对照。发现在术后第1天，两者的血钙水平并没有发生明显的变化，但在术后第7天，两者的血钙水平发生明显的变化，说明维生素D补充对于全甲状腺术后稳定血钙及减少低钙血症方面的作用，早期积极的补充维生素D制剂对于维生素D缺乏患者有积极的作用。维生素对于全甲状腺术后维持血钙稳定方面的作用也有相关的研究报道，Masami Suzuki等[17]学者研究12例永久性低钙血症的患者，所有患者术后随访时间在29～147个月，PTH值均低于10 pg/mL，术后常规补充钙剂及维生素D制剂，无任何低钙血症的症状发生。对这部分患者使用单药骨化三醇，起始剂量2 μg/d，监测血钙、尿钙及尿肌酐水平，共24个月，上述患者均没有低血钙及手足麻木、抽搐等低钙血症发生。这可能与维生素D促进胃肠道钙的重吸收、增加肾小管对钙磷的重吸收有关。即使没有外源性的补充钙剂，亦能很好的维持稳定的血钙水平，值得临床借鉴。Krishnan Ravikumar等[18]研究208例接受全甲状腺切除术患者，将其分为四组，组一不补充任何药物，组二仅补充钙剂2 g/d，组三补充钙剂及骨化三醇，组四补充钙剂、骨化三醇及维生素D3。结果低钙血症的发生率，组一为57.69%，组二为50%，组三为15.38%，组四为15.38%。需要静脉补钙的发生率，组一为26.92%，组二为23.07%，组三为5.76%，组四为3.84%。同时补充维生素D和钙剂能有效预防甲状腺术后低钙血症。

全甲状腺术后引起低钙血症的假设包括：（1）全甲状腺切除术后引起甲状旁腺功能低下，PTH低下不能有效地促进维生素D转化为有活性的1，25二羟维生素D3，进而影响钙离子的吸收及钙离子通道的转运，引起暂时性或者永久性的低钙血症[19]。（2）甲状腺术后血液稀释，尿钙排出增加，术中挤压，引起降钙素释放增加，刺激肾排泄增加等[20]。我们的研究表明，早期补充维生素D对降低全甲状腺术后低钙血症的发病率和严重程度是有效的。这可能与维生素D促进钙离子通道转运及肾脏重吸收钙有关。

综上所述，对于全甲状腺切除术后低钙血症，除关注术后PTH及血钙，同时也应积极关注患者维生素D水平。同时补充钙剂和维生素D制剂对于预防围手术期低钙血症具有积极作用。它减少患者的痛苦，缩短住院时间，并且最终显著提高患者的治疗满意度。

[参考文献]

[1] 费方荣，胡如英，钟节鸣，等.浙江省2014年恶性肿瘤发病死亡分析[J].中华流行病学杂志，2016，37（5）：694-698.

[2] Godazandeh G，Kashi Z，Godazandeh F，et al. Influence of thyroidectomy on postoperative serum calcium level regarding serum vitamin D status. A prospective study[J]. Caspian J Intern Med，2015，6（2）：72-76.

[3] Pradeep PV，Ramalingam K. Postoperative PTH Measurement Is Not a Reliable Predictorfor Hypocalcemia After Total Thyroidectomy in Vitamin DDeficiency：Prospective Study of 203 Cases[J]. World J Surg，2014，38：564-567.

[4] Algarni M，Alzahrani R，Dionigi G，et al. Parathyroid hormone and serum calcium levels measurements as predictors of postoperative hypocalcemia in total thyroidectomy[J]. Gland Surg，2017，6（5）：428-432.

[5] 褚永權，唐坚，陈亮，等.全甲状腺切除术后甲状旁腺功能低下相关危险因素分析[J].浙江医学，2016，38（14）：1166-1169.

[6] Sanabria A，Kowalski LP，Tartaglia F. Inferior thyroid artery ligation increases hypocalcemia after thyroidectomy：A meta-analysis[J]. Laryngoscope，2018，128（2）：534-541.

[7] D'Alessandro N，Tramutola G，Fasano GM，et al. Hypoparathyroidism after total thyroidectomy：prospective evaluation and relation with early hypocalcemia[J].Ann Ital Chir，2016，87：214-219.

[8] 中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会. 甲状腺手术中甲状旁腺保护专家共识[J]. 中国实用外科杂志，2015，35（7）：731-736.

[9] Su A，Gong Y，Wu W，et al. Effect of autotransplantation of a parathyroid gland on hypoparathyroidism after total thyroidectomy[J]. Endocr Connect，2018，7（2）：286-294.

[10] Shah S，Chiang C，Sikaris K，et al. Serum 25-Hydroxyvitamin D Insufficiency in Search of a Bone Disease[J]. J Clin Endocrinol Metab，2017，102（7）：2321-2328.

[11] Tomas P，Griffin MB，Matthew S，et al. Vitamin D and Risk of Postoperative Hypocalcemia After Total Thyroidectomy[J]. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg，2014， 140（4）：346-351.

[12] Al-Khatib T，Althubaiti AM，Althubaiti A，et al. Severe vitamin D deficiency：a significant predictor of early hypocalcemia after total thyroidectomy[J].Otolaryngol Head Neck Surg，2015，152（3）：424-431.

[13] Xiaofei Wang，Jingqiang Zhu，Feng Liu，et al. Preoperative vitamin D deficiency and postoperative hypocalcemia in thyroid cancer patients undergoing total thyroidectomy plus central compartment neck dissection[J]. Oncotarget，2017，8（44）：78113-78119.

[14] Kim W，Chung SH，Ban E，et al. Is Preoperative Vitamin D Deficiency a Risk Factor for Postoperative Symptomatic Hypocalcemia in Thyroid Cancer Patients Undergoing Total Thyroidectomy Plus Central Compartment Neck Dissection？[J].Thyroid，2015，25（8）：911-918.

[15] Amir H Sam，Waljit S Dhillo，Mandy Donaldson，et al. Serum Parathyroid HormoneIs Not an Accurate Predictorof PostthyroidectomyHypocalcemia inVitamin D–DeficientPatients：A Pilot Study[J]. Clinical Chemistr，2011， 57（8）：1206-1207.

[16] Pisanu A，Saba A，Coghe F，et al.Early prediction of hypocalcemia following total thyroidectomy using combined intact parathyroid hormone and serum calcium measurement[J].Langenbecks Arch Surg，2013，398（3）：423-430.

[17] Masami Suzuki，Atsunobu Tsunoda，Takeshi Kudo，et al. Successful management of hypoparathyroidism following total thyroidectomywith vitamin D3 alone[J]. Auris Nasus Larynx，2014，41：53-55.

[18] Krishnan Ravikumar，Dhalapathy Sadacharan，Sankaran Muthukumar，et al. A Prospective Study on Role of Supplemental Oral Calcium andVitamin D in Prevention of Postthyroidectomy Hypocalcemia[J]. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism，2017，21（4）：498-503.

[19] Sanjana Vijay Nemade，Vidya Vasant Rokade，Netra Aniruddha Pathak，et al. Comparison Between Perioperative Treatment with Calciumand with Calcium and Vitamin D in Prevention of PostThyroidectomy Hypocalcemia[J]. Indian J Otolaryngol Head Neck Surg，2014，66（11）：S214-S219.

[20] Chisthi MM，Nair RS，Kuttanchettiyar KG，et al. Mechanisms behind Post Thyroidectomy Hypocalcemia：Interplay of Calcitonin，Parathormone，and Albumin-A Prospective Study[J]. J Invest Surg，2017，30（4）：217-225.

（收稿日期：2018-08-23）