人工泪液在干眼症中的应用进展

李谋　史瑾　杨小琳　李元　赵金礼

[摘要] 干眼病患者人群逐年增加，人工泪液依然是干眼症治疗的主流方法，然而目前市场上的人工泪液主要以高分子聚合物为活性成分，鲜有活性蛋白及细胞因子的加入，距离理想人工泪液尚远。本文旨在综述人工泪液的现状及近年来天然泪液中发现的活性分子，为开发理想的人工泪液提供思路。

[关键词] 干眼症;活性蛋白;人工泪液;聚合物

[中图分类号] R777.34          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2018）34-0162-03

随着手机、电脑、平板等视频终端使用频率增加、使用时间增长以及空调设施的普及、环境污染加剧、生存压力增大等因素的影响，干眼病发病率呈逐年上升趋势，在美国干眼症发病率为5%～50%，40岁以上人群干眼症发病率高达75%，女性患者多于男性患者[1]，因干眼症缺乏全球统一标准，依据不同标准统计的干眼症发病率差异较大。目前我国无大规模干眼症流行病学调查结果，石常宏等[2]于2013年7～11月对我国23省的21124例眼科干眼症患者进行调查，发现干眼症患者占眼科患者的67.9%，女性患病率高于男性，成为眼科的常见病、多发病，影响患者的视物功能及视觉舒适性，降低患者的生存质量。干眼症的治疗方法有人工泪液替代治疗、中医治疗、抗炎治疗和免疫制剂治疗等[3-5]，人工泪液因其使用方便、依从性好是干眼症的主要治疗方法。现就人工泪液在干眼症治疗中的进展情况进行综述。

1 干眼症

干眼（dry eye），又称角膜结膜干燥症（keratoconjunctivitis sicca，KCS）或干眼症，是一种常见的影响患者生活舒适性与视功能的眼表疾病，其病因繁多，病理过程较复杂。

1995年美国国立卫生研究院（NIH）首次提出了干眼定义“由于泪液分泌减少或蒸发过强导致眼表上皮损害伴有眼部不适症状的眼表疾病”[6]。2007年国际眼科协会首次提出干眼症是一种多因素导致的眼表疾病，表现为视觉紊乱、泪膜不稳定伴有潜在的眼表损伤，指出泪液高渗和炎症是引发干眼症的重要因素[7]。时隔10年后国际眼科协会对干眼症重新定义。首次将神经感觉异常归入干眼症中，提出干眼症的新定义：系多因素引发的以泪膜稳态破坏并伴有眼表症状的眼表疾病。泪膜不稳定、泪液高渗、视表面炎症、损伤及神经功能紊乱为干眼症的主要诱因[8]。

人工泪液具有润湿眼表，改善泪液高渗、修复眼表损伤等功效，可减轻干眼症患者眼表不适，缓解干眼症状，是干眼症治疗中的重要手段，以往的人工泪液成分中并未涉及到神经感觉异常、神经营养及神经疼痛等因素，新的干眼症的定义为新一代人工泪液的开发提供了新视角。

2理想的人工泪液

天然泪液是泪腺分泌的一种水样物质，98%～99%由水构成，其余组分包含糖类、维生素、脂类和蛋白质。天然泪液中蛋白含量虽然不高，但是参与机体抗病原微生物及泪液的免疫调节等，是天然泪液中重要的活性成分，泪液中含量较高的蛋白质有溶菌酶[9]、载脂蛋白[10]、乳铁蛋白[11]、免疫球蛋白A（Immune globulin A，IgA）[12]、系列生长因子如表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、肿瘤坏死因子[13]等。理想的人工泪液组方、物化性能、生物功能等应与天然泪液相同，但这在技术上很难做到，只能最大限度接近天然泪液。

目前用于干眼症替代治疗的各种滴眼液，其组方中的盐类及含量、pH、黏度、表面张力、渗透压、离子强度等，已经非常接近天然泪液，而使用的各种大分子聚合物，均有较好的亲水性能，可以与天然泪液良好结合，形成较为稳定的亲水膜，使泪液蒸发速度降低，主要目的是延长泪液在眼睛中的滞留时间，以维护其湿润眼表的作用，均收到了较为满意的效果。

3 人工泪液的现状

人工泪液因为其毒副作用小，便于操作，且治疗效果好，至今仍然是干眼症的主流治疗手段，有报道全球每年人工泪液的消费约为54亿美元[14]。目前市场上销售的、在研的人工泪液主要有以下几大类。

3.1聚合物类

目前市场上在售的人工泪液中以高分子聚合物为活性成分，这些高分子聚合物为水溶性成分，可减少眼部刺激，主要包含：纤维素衍生物、多元醇、聚乙烯醇、聚乙烯比咯烷酮、聚丙烯酸、透明质酸。这些成分可单独作为活性成分使用，也可组合使用，用于人工泪液中可缓解疼痛，增加人工泪液的渗透压，增强视觉功能。黏度是高分子聚合物类人工泪液的主要性能指标，高黏度可增加人工泪液在眼表的滞留时间，增加患者的舒适性，减少使用频率。高黏度有可能引发视物模糊。

Refresh Optive品牌的滴眼液以0.5%羧甲基纤维素（CMC）为活性成分，Tears Naturale、Tears Renewed、Hypotears等品牌的滴眼液以0.1%的右旋糖苷70为核心成分或辅以1.0%羟丙甲基纤维素（HPMC）制成复配的天然泪液，HyloR-Fresh、日本爱丽、德国海露以0.03%～0.20%透明质酸钠为活性成分，GenTealR Gel等以高分子卡波姆980为活性成分制备人工泪液，NutratearR、Tears AgainR等以0.4%～1.4%的聚乙烯醇为核心成分，Refresh ClassicR将聚乙烯比咯烷酮与聚乙烯醇复配。上述上市滴眼液均以一种或多种高分子聚合物为活性成分开发为人工泪液，临床上均获得较好的疗效[15-17]。也有研究报道HP-瓜尔胶和聚乙二醇400的凝胶;HP-瓜尔胶使用15 min后即可降低渗透压，使用3周后可显著改善干眼症状[18]。

3.2脂质喷雾

泪膜由脂质层、浆液层、黏液层构成[19]，任何一层发生改变均可能会引起干眼症。而脂质层位于泪膜最外层是影响泪液蒸发的重要因素[20]，脂质层由极性脂和非極性脂构成，非极性脂位于最外部，主要包含蜡、胆固醇、固醇、磷脂、甘油三酯、游离脂肪酸等。已有商品化滴眼液SYSTANE、Soothe XP、Retaine将0.5%～4.5%的矿物油应用于滴眼液中。Refreshs Optive应用了甘油。Dieter D等[21]、Lee S等[22]的研究表明脂质体喷雾对泪液过度蒸发引发的干眼症效果远优于传统的天然泪液。

3.3 內源性活性蛋白及因子类

天然泪液中含有溶菌酶、乳铁蛋白、分泌型免疫球蛋白A（SIgA）、表皮生长因子，神经生长因子。研究表明在干眼症患者体内上述活性成分减少，这些活性蛋白虽然含量较少，但是具有重要的生理功能。

溶菌酶及乳铁蛋白是泪液中含量最多的2种蛋白，具有抗感染、抗炎、调节免疫反应的作用，是机体固有免疫的重要活性分子[23]。SIgA在眼局部免疫起重要的作用[24]，是人泪眼中含量最多的免疫球蛋白。通过干扰病原微生物吸附，与溶菌酶、乳铁蛋白、补体协同作用，溶解细菌，吞噬病毒等病原微生物。

人表皮生长因子具有促增殖功能，可促进眼表上皮细胞增殖，加速眼表损伤修复，是泪液中重要的功能成分。深圳市华元基因工程发展有限公司、桂林华诺威基因药业有限公司、桂林华诺威基因药业有限公司已经将重组人表皮生长因子开发为滴眼液。此外，天然泪液中还含有很多细胞因子及神经生长因子，为新一代人工泪液的开发提供了方向。

3.4 神经营养、神经损伤修复类

国际眼科协会首次将神经感觉异常导致的眼部不适定义为干眼症症状，为干眼症的治疗提供了新视角。神经损伤、神经功能异常、神经细胞营养不良等因素是干眼症的致病机制之一。神经生长因子调节神经细胞生长、发育、繁殖及损伤修复与干眼症的发生及严重程度密切相关。Lambiase A等[25]的研究发现神经肽Y（NPY）、降钙素基因相关肽（CGRP）在干眼症患者中的含量降低，提示二者可能与神经功能损伤相关，NGF水平和干眼症患者上皮损伤水平密切相关。Grottelli S等[26]研究发现环二肽CHP具有神经保护功能，将上述神经细胞保护及损伤修复相关活性成分添加制备成人工泪液有望获得优于传统滴眼液的修复效果。

3.5 其他

血清营养丰富，含有多种营养因子及活性蛋白、功能因子是非常好的人工泪液替代品. Noble BA等[27]对31例严重干眼症患者用50%的自体血清治疗为期3个月后，研究结果显示自体血清治疗效果优于传统治疗效果。Moon J等[28]采用20%的自体血清，分别在体内体外对滴眼液中常用防腐剂-苯扎溴铵引发的干眼症进行疗效研究，发现加入20%的自体血清可显著增加干眼症患者眼表细胞的增殖分化，减少细胞凋亡，可显著改善苯扎溴铵诱发的干眼症症状。然而自体血清因为来源有限，且存在着传染病人际传染等风险，分析自体血清中的关键活性成分，开发人造血清有望替代自体血清治疗。

4 人工泪液发展趋势

目前上市场上销售的以高分子聚合物为活性成分的人工泪液具有良好的润滑眼表，缓解干眼症的效果，然而其离理想的人工泪液距离尚远。随着生命科学的不断发展，科学研究者和临床研究者对泪液的构成成分以及干眼症的发病机制研究得越来越透彻，随着生物工程、抗体工程的不断发展也使各类生长因子、活性蛋白的量产成为可能，使研发和量产富含上述活性蛋白、细胞因子，最大限度模拟天然泪液的制剂成为可能，未来加入各种活性蛋白及细胞因子的人工泪液将越来越接近天然泪液，从而更好地预防、治疗干眼症。陕西慧康生物科技有限责任公司已经研发量产基因重组人表皮生长因子、基因重组人溶菌酶，并设计以基因重组人表皮生长因子及基因重组人溶菌酶为核心成分的人工泪液，将此人工泪液用于动物干眼症模型试验取得良好的治疗效果。

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（收稿日期：2018-08-16）