血清胃蛋白酶原和幽门螺杆菌感染与阿司匹林相关胃十二指肠损伤的相关性研究

柳 晖 刘 菲

上海市东方医院(同济大学附属东方医院)体检科1(200120) 消化内科2

阿司匹林在心、脑血管疾病预防中的应用十分广泛，然而即使是低剂量阿司匹林亦可引起上消化道损伤，如出血性胃炎、胃十二指肠溃疡。阿司匹林相关胃肠道黏膜损伤的危险因素包括高龄、消化性溃疡病史、溃疡并发症等[1]。此外，联合使用非甾体消炎药(NSAIDs)、抗凝剂、皮质激素或其他抗血小板药也是阿司匹林相关胃肠道黏膜损伤的危险因素。通常存在1个或多个危险因素的患者被认为在使用阿司匹林时有较高的胃肠道黏膜损伤风险。然而相关研究[2]显示，尽管有39%的NSAIDs相关和75%的低剂量阿司匹林相关溃疡出血患者具有高溃疡出血风险，仍有相当一部分NSAIDs/阿司匹林相关溃疡出血患者并不属于高危人群。

研究发现血清胃蛋白酶原(pepsinogen, PG)水平与胃酸分泌显著相关[3]，而胃泌素17(gastrin 17, G17)则与胃酸分泌形成负反馈循环[4]，两者均可反映胃酸分泌情况，由此推测两者可能作为阿司匹林相关胃十二指肠损伤的潜在预测指标。幽门螺杆菌(Helicobacterpylori, Hp)感染是消化性溃疡病的独立危险因素，通常认为Hp感染可增加阿司匹林相关胃十二指肠损伤风险，但目前对此尚存争议[5]。本研究通过检测长期使用阿司匹林者的血清PG、G17水平和Hp感染情况，分析这些参数与阿司匹林相关胃十二指肠损伤的相关性，旨在明确其作为阿司匹林用药风险预测指标的可行性。

对象与方法

一、研究对象

随机纳入2013年8月—2016年5月期间同济大学附属东方医院收治的已连续服用肠溶性阿司匹林(>100 mg/d)1～3个月的患者240例，其中男性144例，女性96例，年龄54～72岁，平均(68.54±9.54)岁。排除标准：①同时服用NSAIDs、抗凝剂、皮质激素或其他抗血小板药；②过去2周内服用抗胃分泌药(如H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂等)；③过去4周内服用抗菌药物；④Hp根除治疗史；⑤消化性溃疡或出血史；⑥胃部或身体其他部位手术史；⑦恶性肿瘤史。研究方案经医院伦理委员会批准，研究对象签署知情同意书。

二、方法

采集入组患者人口学资料、上消化道症状、既往疾病和用药史以及烟酒嗜好等信息。抽取肘静脉血5 mL，使用特异性ELISA试剂盒(芬兰Biohit公司)测定血清PGⅠ、PGⅡ和G17水平。分别以14C-尿素呼气试验(UBT)和内镜检查评估Hp感染状态和胃十二指肠损伤情况。

采用改良Lanza评分将内镜下胃十二指肠黏膜损伤程度分为6级[6]：0级，无糜烂/出血点；1级，局限于1个区域的1～2个糜烂/出血点；2级，局限于1个区域的3～5个糜烂/出血点；3级，1个区域≥6个糜烂/出血点，但总数不超过10个，或≥2个区域的糜烂/出血点；4级，≥3个区域的糜烂/出血点，总数超过10个；5级，直径>5 mm的溃疡性缺损。分级判定经小组讨论后达成共识。分级≥ 4级者归为重度胃十二指肠损伤(intensive gastroduodenal injury, IGI)，1～3级者归为轻度胃十二指肠损伤(mild gastroduodenal injury, MGI)。

三、统计学分析

结 果

一、阿司匹林相关胃十二指肠损伤程度与临床参数的关系

本组240例长期服用阿司匹林患者的十二指肠损伤经内镜分级，180例归入MGI组，60例归入IGI组。有恶心、腹胀、上腹不适、胃灼热症状者分别为12例(5.0%)、40例(16.7%)、60例(25.0%)和28例(11.7%)；Hp阳性117例(48.8%)。MGI与IGI组间血清PG Ⅰ 水平和Hp感染状态差异有统计学意义(P<0.05)，患者性别、年龄、吸烟、饮酒情况、糖尿病、高血压病史以及血清PG Ⅱ、G17水平和PG Ⅰ/Ⅱ 在两组间的差异均无统计学意义(P> 0.05)(表1)。

二、阿司匹林相关胃十二指肠损伤危险因素分析

单因素和多因素Logistic回归分析显示，血清PGⅠ水平和Hp感染是阿司匹林相关胃十二指肠损伤的独立危险因素(表2)。

三、Hp阳性与阴性患者血清PG、G17水平比较

Hp阳性与阴性患者间血清PGⅠ、PGⅡ水平和PGⅠ/Ⅱ差异均无统计学意义(P>0.05)；Hp阳性患者血清G17水平明显高于阴性患者，差异有统计学意义(P<0.05)(表3)。

四、血清PG、G17水平对阿司匹林相关IGI的预测价值

IGI组患者血清PGⅠ、PGⅡ水平、PGⅠ/Ⅱ、G17水平预测阿司匹林相关胃十二指肠损伤的ROC曲线分析结果见表4，血清PGⅠ水平预测准确性相对较高，ROC曲线下面积(AUC)为0.751，cut-off值为125.50 ng/mL，敏感性和特异性分别为80.15%和62.54%。

五、Hp阳性和阴性高PGⅠ患者阿司匹林相关IGI风险分析

根据ROC曲线分析得出的预测阿司匹林相关IGI的血清PGⅠcut-off值(125.50 ng/mL)，123例Hp阴性患者中高PGⅠ者68例(55.3%)，其中IGI组12例(17.6%)，MGI组56例(82.4%)，单因素和多因素Logistic回归分析显示Hp阴性高PGⅠ患者发生IGI的风险无明显增高；117例Hp阳性患者中高 PGⅠ者53例(45.3%)，其中IGI组37例(69.8%)，MGI组16例(30.2%)，单因素和多因素分析结果显示Hp阳性高PGⅠ患者发生IGI的风险增高15倍以上(表5)。

表1 阿司匹林相关胃十二指肠损伤程度与临床参数的关系

表2 阿司匹林相关胃十二指肠损伤危险因素分析

表3 Hp阳性与阴性患者血清PG、G17水平比较M(P25, P75)

表4 血清PG、G17水平预测阿司匹林相关IGI的ROC曲线分析

表5 Hp阳性与阴性高PGⅠ患者阿司匹林相关IGI风险分析

*根据性别、年龄、吸烟和饮酒情况进行调整

讨 论

阿司匹林广泛应用于心、脑血管疾病的预防和治疗，其应用可引发显著的胃肠道不良反应。然而并非所有患者服用阿司匹林后均会发生胃肠道黏膜损伤，高龄、有溃疡病史以及联合使用NSAIDs、其他抗血小板药或抗凝药物者为高危患者[1]。阿司匹林用药风险的分类标准目前尚未完善，且研究[2]发现有相当一部分NSAIDs/阿司匹林相关溃疡出血患者并不属于高风险类别。本研究旨在探索更为客观的阿司匹林高危使用者的筛查方法。

PG和G17可反映胃十二指肠黏膜功能状态，可作为胃部病理学改变如萎缩性胃炎的血清学标记物[7]。本研究检测结果显示，阿司匹林相关IGI患者血清PGⅠ水平显著升高，且多因素分析显示PGⅠ是阿司匹林相关胃十二指肠损伤的独立危险因素，与既往Iijima等[8]发现低剂量阿司匹林相关胃黏膜损伤患者血清PGⅠ水平明显升高、PGⅠ/Ⅱ为重度胃黏膜损伤的独立危险因素相一致。高血清PGⅠ水平患者胃酸分泌水平较高[3]，可用于解释 PGⅠ对阿司匹林相关胃十二指肠损伤的预测作用。

尽管G17已被证实可影响胃酸分泌，并与胃酸分泌形成负反馈循环[4]，但本研究结果显示IGI与MGI患者间血清G17水平差异并无统计学意义。既往研究表明胃部病变患者血清G17水平显著升高，Hp感染在其中发挥关键作用[9]。本研究结果证实血清G17水平与Hp感染有关，而与阿司匹林相关胃十二指肠损伤无明显相关性，分析其原因可能与G17水平与胃酸分泌并不呈线性关系以及样本量过小有关。此外，除Hp感染外，许多其他因素如年龄、吸烟、饮酒、主要病变部位以及服用其他药物亦可影响血清G17水平[10]。

Hp感染对阿司匹林相关胃肠道黏膜损伤如消化性溃疡的作用尚不清楚[5]。鉴于血清学检测无法准确评估Hp现症感染，本研究采用14C-UBT检测Hp感染状态，结果显示入组患者的Hp感染率为48.8%，与中国人群Hp现症感染率42%～64%相一致[11]。分析发现阿司匹林相关IGI患者Hp感染率显著高于MGI患者，且多因素分析显示Hp感染是阿司匹林相关胃十二指肠损伤的独立危险因素。进一步的分析显示，以125.50 ng/mL为cut-off值，血清PGⅠ预测阿司匹林相关IGI有相对较高的敏感性、特异性和准确性；Hp阳性且具有高水平 PGⅠ(≥125.50 ng/mL)的患者有着更高的阿司匹林相关IGI发生风险，而Hp阴性患者即使具有高水平PGⅠ，亦未见IGI风险增高。因此，Hp根除治疗可能有助于降低高PGⅠ阿司匹林使用者的胃十二指肠损伤风险。

综上所述，本研究结果显示阿司匹林在平均胃十二指肠损伤风险患者中仍可诱导IGI，高血清PGⅠ 水平(≥125.50 ng/mL)和Hp感染是阿司匹林相关胃十二指肠损伤的危险因素，临床上可通过检测血清PGⅠ水平和Hp感染状态筛查潜在的阿司匹林相关胃十二指肠损伤高危患者，并给予预防性使用黏膜保护剂，两项检查联合有望成为阿司匹林相关胃肠道疾病的诊断和疗效评价指标。本研究的局限性主要在于样本量较小且为单中心研究。血清PGⅠ水平和Hp感染状态用于筛查高阿司匹林用药风险患者的有效性和准确性，仍有待大样本前瞻性研究加以验证。

1 Hsu PI, Tsai TJ. Epidemiology of Upper Gastrointestinal Damage Associated with Low-Dose Aspirin[J]. Curr Pharm Des, 2015, 21 (35): 5049-5055.

2 Ho CW, Tse YK, Wu B, et al. The use of prophylactic gastroprotective therapy in patients with nonsteroidal anti-inflammatory drug- and aspirin-associated ulcer bleeding: a cross-sectional study[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2013, 37 (8): 819-824.

3 Iijima K, Koike T, Abe Y, et al. Cutoff serum pepsinogen values for predicting gastric acid secretion status[J]. Tohoku J Exp Med, 2014, 232 (4): 293-300.

4 Smith JP, Fonkoua LK, Moody TW. The Role of Gastrin and CCK Receptors in Pancreatic Cancer and other Malignancies[J]. Int J Biol Sci, 2016, 12 (3): 283-291.

5 Sostres C, Gargallo CJ, Lanas A. Interaction betweenHelicobacterpyloriinfection, nonsteroidal anti-inflammatory drugs and/or low-dose aspirin use: old question new insights[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20 (28): 9439-9450.

6 Lanza FL, Graham DY, Davis RE, et al. Endoscopic comparison of cimetidine and sucralfate for prevention of naproxen-induced acute gastroduodenal injury. Effect of scoring method[J]. Dig Dis Sci,1990, 35 (12): 1494-1499.

7 Nasrollahzadeh D, Aghcheli K, Sotoudeh M, et al. Accuracy and cut-off values of pepsinogens Ⅰ, Ⅱ and gastrin 17 for diagnosis of gastric fundic atrophy: influence of gastritis[J]. PLoS One, 2011, 6 (10): e26957.

8 Iijima K, Koike T, Ara N, et al. Identification of a high-risk group for low-dose aspirin-induced gastropathy by measuring serum pepsinogen inH.pylori-infected subjects[J]. J Gastroenterol, 2015, 50 (3): 305-312.

9 祁旦巳, 张旭彤, 高宝辉, 等. 幽门螺杆菌感染与慢性胃炎患者胃黏膜病理变化的相关性分析[J]. 中华医院感染学杂志, 2016, 26 (16): 3640-3642.

10 Agréus L, Storskrubb T, Aro P, et al. Clinical use of proton-pump inhibitors but not H2-blockers or antacid/alginates raises the serum levels of amidated gastrin-17, pepsinogen Ⅰ and pepsinogen Ⅱ in a random adult population[J]. Scand J Gastroenterol, 2009, 44 (5): 564-570.

11 中国幽门螺杆菌科研协作组; 张万岱，胡伏莲，萧树东，等. 中国自然人群幽门螺杆菌感染的流行病学调查[J]. 现代消化及介入诊疗, 2010, 15 (5): 265-270.