重症感染合并血小板减少的中西医结合研究与诊治进展

孙庆 鲁成龙

【摘要】 临床上重症感染严重威胁人类的生命健康，由于抗生素的滥用和误用，耐药菌不断进化升级，人类对抗重症感染依然任重道远。传统认为，血小板主要参与机体的止血、凝血过程及维护毛细血管壁的完整，重症感染引起的血小板减少会增加患者出血的风险性。随着近年来对重症感染的深入研究，重症感染中血小板介导的免疫效应被逐渐认识。此外，中医药的独特优势越来越引起全世界的关注，运用中医中药治疗重症感染并发血小板减少愈发引起重视。本文通过对重症感染并发血小板减少的病因病机、中西医治疗等做一综述，为临床诊治提供参考。

【关键词】 重症感染； 血小板减少； 病因病机； 中西医结合治疗

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.29.039

现代医学认为重症感染是指致病微生物在机体内生长、繁殖、代谢，引起全身炎症反应，导致多器官功能衰竭而危及生命的感染，主要包括脓毒症和脓毒症休克，其发病率呈逐年上升的趋势。在重症感染患者中血小板减少症发生率较高，而血小板进行性下降特别是血小板计数低于20×109/L时提示病情严重，会对生命产生较大威胁[1]。正常人的血小板数量为（100～300）×109/L，在排除检测错误的前提下，外周血液中血小板计数<100×109/L，或者与前次测量血小板计数下降幅度大于50%就可被定义为血小板减少[2]。

与西医相比较而言，中医学是建立在古代朴素唯物理论基础上的，以阴阳五行学说为主导思想，强调整体观念、辨证论治。中医对于感染性疾病的认识，经历了一个较为漫长的过程，逐步形成六经辨证、脏腑辨证、卫气营血辨证及三焦辨证等较为丰富的多种辨证理论体系[3]。血小板减少症在中医学中是指血液不循常道，或上溢口鼻诸窍，或下泄于前后二阴，或渗出于肌肤，所形成的一类出血性疾患，主要包括鼻衄、齿衄、咳血、吐血、便血、尿血、紫斑等病证[4]。

1 西医对重症感染合并血小板减少病因病机的认识

西医认为引起重症感染的原因较多，但主要取决于致病微生物和机体免疫功能互相博弈的结果[5]。相关临床观察发现，重症感染患者血小板减少的主要原因是非免疫性血小板的破坏[1，6]。重症感染引起的血小板减少的致病微生物以革兰阴性菌为多见，如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌等。近些年来由真菌、病毒引起的重症感染并发血小板减少也有上升的趋势[7]。Chammard等[8]通过研究发现寨卡病毒感染可导致严重的血小板减少症。潘美靖等[9]通过观察并研究100例感染相关性血小板减少症患者，发现细菌、病毒的感染率明显比真菌感染高，且细菌感染主要致病菌为革兰阴性菌（如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌），并发现细菌感染导致的血小板计数的最低值是最低的，这可能与细菌直接参与感染后，人体的天然性免疫密切相关：经由Toll样受体（参与非特异性免疫的一类重要蛋白质分子）激活血小板并使其参与炎症-免疫反应中，提高血小板消耗量。

此外重症感染患者经过药物治疗也会导致血小板计数的下降。有关研究发现，药物所致血小板减少的用药种类以抗感染药物居多，约占27.36%。其中又以利福霉素类药物居首，约占45.24%[10]。Ten Bery等[11]通过临床研究发现哌拉西林常与他唑巴坦用于革兰阴性杆菌等引起的嚴重全身性或局部感染的经验性治疗，与其他的β-内酰胺类药物相比，应用哌拉西林引发血小板减少的危险性会增加

7.4倍[95%CI（1.8，29.6）]。利奈唑胺是一种人工合成的广谱恶唑烷酮类抗生素，对革兰阳性球菌，特别是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）以及耐万古霉素肠球菌（VRE）具有较高抗菌活性，有关文献报道利奈唑胺治疗过程中并发血小板减少症的发生率为2.4%～64.4%[12]。

目前西医对重症感染相关性血小板减少症发病机制尚不明确，但公认的可能机制主要包括（1）细菌及其代谢产物通过免疫途径激活补体，对血小板产生了破坏作用，而病毒感染会对血小板或者巨核细胞产生直接破坏[13]；（2）细菌内毒素直接损害血小板，使血小板破坏增多；（3）细菌内毒素以及造血负调控因子对骨髓巨核细胞的抑制，出现巨核细胞成熟障碍，导致血小板生成率降低；（4）部分患者体内出现抗自身血小板抗体，使血小板破坏增多[14]；

（5）重症感染导致弥散性血管内凝血（DIC），凝血系统被激活，凝血酶原转化为凝血酶，从而进一步激活血小板，造成血小板的消耗；（6）合并噬血细胞综合征导致全血细胞减少，特别是血小板减少[15]。刘桂斌[16]认为，重症感染患者的体内存在炎症反应，导致血小板被细胞因子等破坏，细胞因子穿越血管时，血小板被激活并产生瘀滞，且该过程不能逆转，所以血小板不能返回血液，血小板数量就会逐渐减少，同时会出现明显的骨髓代偿增生反应，导致巨噬细胞增多，出现感染进一步加重恶性循环情况。

2 中医对重症感染合并血小板减少病因病机的认识

中医认为体内阴阳平衡失调是一切疾病的发病基础。重症感染合并血小板减少的发病亦是内外因相互作用的结果，属于中医伤寒、热病、时疫病、温病等范畴。文献[17]研究认为，重症感染合并血小板减少发病为“病由毒起，热由毒化”，随着邪毒的深入，热邪伤津，血受熏蒸，凝结瘀塞；毒深热盛，病入营血，耗血动血而致出血。李俊等[18]认为，“急性虚症”是重症感染脓毒症的重要病机，并贯穿于本病的全过程。《素问·刺法论》中就曾指出“邪之所凑，其气必虚”，除了可理解为机体因正气虚而感受外邪，还包含着外感邪气时，正气将因之受损之意。杨荣源等[19]认为，本病与《伤寒论》中所论述的太阳蓄血症相似，太阳表证未解，邪热随经入腑，热结于下焦血分，下焦气血凝滞不通则出现少腹急结、胀满、疼痛等症状；上扰心神，则会出现如狂等症状。另有认为本病多属于血瘀证，或因“正虚感邪而发”，或因“邪气暴盛而突发”[20]。总的来说“毒、热、瘀、虚”是其基本病因病机。

3 重症感染合并血小板减少的评估

由于重症感染引起的血小板减少可能由于某些原因而引起偏差，因此需要排除这些引起偏差的可能情况，如果患者的血液标本应用了肝素抗凝，或者是没有在3 h内及时送检，这就有可能导致检验结果出现假阳性的情况。对于某些需要及时接受大量液体复苏的重症感染患者，如果只是输注液体而没有相应输注适量的血小板，则有可能会使血液稀释，造成血小板计数下降[21]。部分患者血小板体积的异常会造成全自动血细胞分析仪的检测出现误差，检验结果反馈与临床症状严重不符，可经手工计数、涂片复检血小板[22]。

对于其他非重症感染直接引起的血小板减少也应该及时地加以诊断和鉴别，例如上文提到的重症感染患者通过某些抗感染药物的治疗也可能导致血小板计数的下降。

4 重症感染合并血小板减少的西医治疗策略

重症感染患者可发生脓毒症而引发DIC导致血小板减少，目前普通肝素及低分子肝素已经广泛用于临床抗凝治疗，但是脓毒症DIC患者在显性DIC阶段因为具有出血倾向，应用肝素会引起出血的风险增加，因此并不推荐使用[23]。Hayakawa等[24]研究发现重组人可溶性血栓调节蛋白和抗凝血酶对脓毒症DIC患者的治疗有益。但是国际血栓与止血学会（ISTH）不推荐抗凝治疗，如抗凝血酶（AT）、活化蛋白C和血栓调节蛋白，对于有大出血或出血并发症危险的患者，应考虑使用血小板浓缩液、血浆或凝血因子浓缩液[25]。

血小板减少的主要危害性在于会增加出血的危险，对于可能发生出血的患者需要进行合理的血小板输注。对此，英国血液学标准委员会（British Committee for Standards in Haematology，BCSH）于2017年2月发布的《血小板输注指南》指出[26]，在出现以下出血情况时应予患者血小板输注治疗，使其血小板计数维持在一定阈值：（1）发生非严重的出血时，患者的血小板计数需维持在>30×109/L；（2）发生严重出血时，患者的血小板计数需维持在>50×109/L；（3）发生致命性出血，如多发性创伤、脑外伤和自发性颅内出血等时，患者的血小板计数需维持在>100×109/L。

抗生素使用不合理特别是抗生素的滥用，已经成为世界性的问题。不合理使用抗生素会增强细菌耐药性甚至失去治疗效果，引起诸多不良反应，提高医疗費用使患者经济负担加重。对重症感染患者而言，若不及时治疗将造成生命危险，因此首先应该考虑的是进行有效的治疗，在尚未取得病原学证据之前，可进行抗菌药物的经验治疗，同时尽早进行病原学检查，根据药物敏感试验结果选择敏感的抗生素，以减少细菌耐药性的产生。还要考虑感染部位的药物渗透性，例如发生颅内感染时，应选择针对血脑屏障有较好渗透性的药物。不能忽视对病原学检查结果进行正确合理的评估，以确定病原菌是感染致病菌还是定植菌，或是标本污染所导致，还需遵循降阶梯选药原则[27]。

文献[15]研究建议重症感染患者发生重度血小板减少后，应首先控制原发病，积极选用敏感性强的抗生素控制感染，对于血小板计数持续低于20×109/L的患者，常规给予血小板输注，以防严重的出血发生，并排除可能引起血小板减少的药物。同时给予大剂量的免疫球蛋白0.4 g/（kg·d）连用2～5 d，应用糖皮质激素治疗（地塞米松20 mg静脉注射），并注意去除感染灶，加强营养支持补充蛋白。

5 重症感染合并血小板减少的中医治疗

由于“毒、热、瘀、虚”是其基本病因病机，治疗上以清热解毒、通腑泄热、活血化瘀、益气扶正等遏制病情进展。

5.1 清热解毒法 本病“病由毒起，热由毒化”，“毒”是起病的基础和核心。方剂清瘟败毒饮方由白虎汤、犀角地黄汤、黄连解毒汤三方加减而成，具有清热解毒、凉血泻火之功效，主治瘟疫热毒，气血两燔之证。相关临床研究发现，清瘟败毒饮对凝血功能障碍有一定的保护作用，能有效减轻病程中PT、TT、APTT延长和PLT计数下降[28]。

5.2 活血化瘀法 血必净注射液由红花、赤芍、川芎、丹参、当归等药物组成，具有活血化瘀、溃散毒邪、疏通经络的功效。相关研究发现血必净能使血小板增生，增强血小板功能，缩短机体凝血激活时间，抑制患者体内过度的炎症反应，降低死亡率[29]。丹红注射液主要提取自中药丹参、红花，有效成分主要为丹参酮、丹参乙酸、红花黄色素和红花苷等，主要功效为通脉舒络、活血化瘀。李志云等[30]通过临床研究发现丹红注射液可改善重症感染脓毒症患者凝血状态及低灌注缺氧代谢。

5.3 通腑泄热法 大承气汤由大黄、芒硝、枳实和厚朴四味中药组成，具有下瘀血、破癥瘕、荡涤肠胃、推陈致新等功效。吴建浓等[31]研究发现大承气汤能够显著改善脓毒症患者PT、TT、APTT的延长和Fg、PLT数量减少，对凝血功能具有保护作用。

5.4 益气扶正法 中医理论认为气血相互依存、相互滋生、相互制约。气虚无力推动血行，血行受阻为瘀，即“因虚致瘀”。因此，益气扶正显得尤为重要。相关临床研究发现重症感染并发血小板减少的患者在综合治疗的基础上，加入八珍颗粒，可益气补血，提高患者免疫力，改善微循环，促进血小板生成，提高治愈率[32]。另有研究发现参麦注射液能明显改善重症感染脓毒症患者的凝血功能障碍，减少PLT的过度激活与消耗，改善微循环，防止病情的进一步恶化[33]。

重症抗感染的治疗是一个综合过程，加强营养支持，维持水、电解质及酸碱平衡，积极治疗原发病，维持各器官系统功能，及早进行病原学检查，进行合理有效的抗生素治疗，并且建立耐药监测系统，加强消毒隔离措施，防止交叉感染。血小板减少是重症感染的常见临床并发症，感染导致的血小板破坏是重症感染患者血小板减少的主要原因，针对血小板减少的重症感染患者，做好临床综合评估十分重要，临床应密切监测血小板计数，及时进行血小板输注，避免DIC及出血特别是脑出血的发生。应用中医药应根据患者症状、体征、舌脉，四诊合参、辨证施治，以清热解毒、活血化瘀、通腑泄热、益气扶正为基本原则，制定个体化的治疗方案。

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（收稿日期：2018-05-16） （本文编辑：张爽）