奥沙利铂联合卡培他滨在低位进展期直肠癌患者术前新辅助治疗中的应用价值研究＊

李 军 吴文凯

（广元市中心医院 1肿瘤科放疗室 2肛肠科 四川广元 628000）

直肠中下段是直肠癌的好发部位，随着手术技术和新辅助治疗方案的发展进步，低位直肠癌患者远期生存率有所提高［1］，术前辅助放化疗联合全直肠系膜切除术也成为进展期直肠癌的标准治疗模式［2］，但仍存在术后复发率较高的问题，尤其是对于进展期直肠癌患者，虽然术前辅助放化疗有助于降低临床分期，但其效果仍然有限，5年生存率约70%［3］。 静态调强放疗 （intensity modulation radiotherapy，IMRT）是临床较为成熟的放疗方案，而对术前化疗方案尚未形成统一标准，美国国家综合癌症网（national comprehensive cancer network，NCCN）和中国抗癌协会对进展期直肠癌术前化疗的具体细节操作也存在较大差异［4-5］。奥沙利铂和卡培他滨是直肠癌化疗一线药物，肖琴等［6］研究发现奥沙利铂联合卡培他滨有助于延长进展期直肠癌无进展生存时间，但也有研究者认为联合化疗不能获得改善预后的预期效果，反而可能增加不良反应［7］。为进一步分析两种化疗方案在新辅助治疗中的效果，本院自2013年开展奥沙利铂+卡培他滨联合放疗与单纯卡培他滨化疗联合放疗在进展期低位直肠癌术前应用的对比研究，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2013年3月至2014年3月本院90例局部进展期低位直肠癌患者作为研究对象，所有患者均签署知情同意书，本研究经本院伦理委员会批准。随机抽签将患者分为两组，每组各45例。观察组中男性24例，女性21例；平均年龄 （54.78±13.06）岁；肿瘤下缘距肛缘距离平均（5.87±1.03） cm；肿瘤分期：Ⅱ期28例，Ⅲ期17例；分化程度：高分化16例，中分化19例，低分化10例；病理分型：腺癌41例，粘液癌4例。对照组中男性26例，女性19例；平均年龄（53.93±12.89）岁；肿瘤下缘距肛缘距离平均（5.53±1.12）cm；入院时肿瘤分期Ⅱ期30例，Ⅲ期15例；分化程度：高分化19例，中分化20例，低分化6例；病理分型：腺癌42例，粘液癌3例。两组患者性别、年龄、肿瘤位置、分期、分化程度及病理组织分型比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）参照美国肿瘤研究联合会和国际抗癌联盟联合推荐的肿瘤分期标准［8］，术前经磁共振成像（MRI）检查确定为Ⅱ、Ⅲ期低位直肠癌；（2）患者年龄＞18岁。排除标准：（1）已发生远处脏器转移者；（2）肝肾功能严重不全者；（3）预计生存时间＜6个月者；（4）依从性差不能配合治疗者；（5）入院前已接受放化疗或其他治疗方案者。

1.3 治疗方案 两组患者均接受静态调强放疗（IMRT）：照射肿瘤靶区包括肿瘤病灶和转移淋巴结，临床靶区包括肿瘤原发病灶、区域淋巴结引流区、直肠系膜及骶前和会阴区，照射总剂量48～50 Gy，1.8～2.0 Gy/次，5次/w。 观察组所有患者均接受奥沙利铂+卡培他滨化疗，化疗方案：第1 d静脉滴注奥沙利铂【国药准字H20093892，费森尤斯卡比（武汉）医药有限公司提供】，130 mg/m2； 第1～14 d连续口服卡培他滨（国药准字H20133361，齐鲁制药有限公司提供），1300 mg/m2，2次/d，每3 w为1个周期，共3个周期。对照组所有患者均接受单纯用卡培他滨化疗，方法同观察组。两组均在治疗结束后第4 w进行电子纤维结肠镜和MRI检查，参照第7版直肠癌肿瘤分期标准［8］进一步确定分期，并接受腹腔镜直肠癌全直肠系膜切除根治术。术后观察组23例接受FOLFOX4化疗：第1 d静滴奥沙利铂85 mg/m2，2 h滴完；第1～2 d，静滴亚叶酸钙200 mg/m2、5-氟嘧啶400 mg/m2，分别在2 h滴完，然后持续静脉泵入5-氟嘧啶22 h。3 w为1个周期，共治疗4个周期。10例继续接受奥沙利铂+卡培他滨化疗方案，具体方案同术前。对照组术后26例接受FOLFOX4化疗，方案同观察组；9例接受奥沙利铂+卡培他滨治疗方案，方案同术前。

1.4 观察指标 （1）根据实体瘤疗效评价标准RECIST1.1版［9］，在新辅助治疗结束后4 w记录两组新辅助治疗效果：完全缓解（complete response，CR）：肿瘤病灶消失，维持4 w；部分缓解（partial response，PR）：病灶长径缩小＞30%，维持4 w；疾病稳定（stable disease，SD）：病灶长径缩小≤30%或增大≤20%；疾病进展 （progressive disease，PD）：病灶长径增加＞20%。以（CR+PR）/总例数×100%，计算总有效率。（2）根据美国国家癌症研究所标准，记录两组新辅助治疗不良反应严重程度［10］：0级为无不良反应；Ⅰ级为仅有轻微症状，无需治疗；Ⅱ级为日常生活受限，需局部或非侵入性治疗；Ⅲ级为日常生活受限，需住院专门治疗。（3）比较两组手术R0切除率，以肿瘤切缘＜1 mm内无肿瘤细胞残留为R0切除［11］。 （4）术后通过电话和入院复诊形式进行随访，记录两组患者术后3年无进展生存率和总生存率，以肿瘤复发和发生远处转移为肿瘤进展。

1.5 统计学方法 以SPSS 19.0统计学软件对数据进行处理。计数资料计算构成比，组间比较行χ2检验，等级资料采用秩和检验；术后生存情况采用Kaplan-Meier描述，组间比较行Log-rankχ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 两组治疗效果比较［n（%）］

表2 两组化疗不良反应比较 （n）

表3 两组放疗不良反应比较 （n）

2 结 果

2.1 两组治疗效果比较 观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组新辅助治疗不良反应比较 两组白细胞降低、血小板减少、胃肠道反应、神经毒性及中心粒细胞减少等毒副反应差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。两组放射性结肠炎、皮肤损伤、肠粘连、下肢水肿及泌尿系感染等放疗不良反应比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表3。

2.3 两组R0切除率和手术并发症发生率比较观察组R0切除41例，R0切除率为91.11%，对照组R0切除32例，R0切除率为71.11%，观察组高于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.874，P=0.015）。 两组术后并发症总发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

2.4 两组术后生存情况比较 两组术后随访3年，两组术后辅助治疗情况比较，差异无统计学意义（χ2=0.418，P=0.811）。观察组失访1例，无进展生存34例，总生存37例。对照组失访2例，无进展生存25例，总生存32例。排除失访病例，观察组术后3年时的总生存率为84.09%（37/44），无进展生存率为77.27%（34/44）。对照组术后3年时的总生存率为74.42%（32/43），无进展生存率为58.14%（25/43）。 观察组术后3年无进展生存率高于对照组，差异有统计学意义（Log-rank χ2=4.128，P=0.042），两组术后3年总生存率差异无统计学意义（Log-rank χ2=1.703，P=0.192）。见图1、图2。

表4 两组术后并发症比较［n（%）］

图1 两组术后3年累积无进展生存函数比较

图2 两组术后3年总生存函数比较

3 讨 论

术前新辅助治疗联合全直肠系膜切除术在低位直肠癌中的应用价值已被临床认可［12-13］，对于局部进展期的直肠癌，术前新辅助治疗较术后应用对肿瘤控制效果更好，毒副反应更小［14］。有Meta分析结果显示术前新辅助治疗能显著降低低位直肠癌术后局部复发率［15］，使患者术后获得更好的生存效益。IMRT能提高肿瘤病灶区域的放射剂量，降低癌旁危及器官和正常组织的受照剂量，这对提高放疗效果及降低放疗不良反应具有重要意义，IMRT已成为目前临床广泛应用的放疗方案［16-17］，而临床对术前化疗方案的报道不一，既往多采用传统5-氟尿嘧啶为基础的联合化疗，但近年来资料显示其疗效有限，且化疗毒副反应逐渐引起临床关注［15］，因而寻找新的化疗方案成为研究热点之一。

卡培他滨是经三步酶代谢的5-氟尿嘧啶前体口服制剂，与传统5-氟尿嘧啶相比，卡培他滨经肿瘤细胞内胸腺磷酸化酶转化［18］，减少了对正常细胞的损伤，卡培他滨已被美国食品和药物管理局推荐为结直肠癌化疗的一线用药［19］。而奥沙利铂属第三代铂类衍生物，作用于肿瘤细胞DNA，抑制DNA双链复制转录过程［20］，从而诱导细胞凋亡，发挥抗肿瘤效果。本研究对比卡培他滨联合奥沙利铂与单纯卡培他滨在低位直肠癌术前化疗中的效果，结果显示观察组新辅助治疗有效率优于对照组，术后无进展生存时间较对照组也延长，这可能是因卡培他滨和奥沙利铂基于不同的抗肿瘤机制降低术前临床分期所致，而两组各种毒副反应和术后并发症差异并无统计学意义，提示联合化疗较单独卡培他滨并不增加毒副作用，联合化疗用于低位直肠癌术前新辅助治疗具有较高的安全性和可行性。

R0切除率与直肠癌术后复发率密切相关，提高R0切除率对延长患者术后肿瘤无进展生存时间，改善生活质量具有重要意义［21］。术前化疗能缩小肿瘤病灶体积，有助于控制肿瘤进展，抑制肿瘤及区域淋巴结的进一步侵袭，为完整切除创造条件。本研究显示观察组R0切除率高于对照组，这可能与奥沙利铂联合卡培他滨获得更好的肿瘤控制效果有关。另外，本研究进一步随访观察了两组术后3年生存情况，发现观察组无进展生存率高于对照组，提示术前应用奥沙利铂联合卡培他滨化疗方案有助于提高肿瘤无进展生存率，改善预后，而两组总生存率差异无统计学意义，这可能与样本量少有关。

综上所述，奥沙利铂联合卡培他滨用于局部进展期低位直肠癌术前新辅助治疗，有助于延长患者术后肿瘤无进展生存时间，且并不增加毒副反应，安全性较高。