HER2与胃癌预后的研究进展

唐 焕，尹晓玲综述，张献全△审校（.重庆医科大学附属第二医院肿瘤科，重庆40000；.重庆市第九人民医院400700）

胃癌是全球癌症相关性死亡的第三大常见病因，尽管胃癌诊断及治疗有较多进展，但是对胃癌的预后缺乏有效预测因子。近年来，对胃癌预后的相关研究中最常见的是人类表皮生长因子受体2（HER2），但是HER2在胃癌患者中过表达是否可作为一个预后指标尚存在争论。本文总结了近年来国内外在HER2与胃癌预后方面的相关研究，旨在为临床预后及靶向治疗提供依据。

1 胃癌与HER2

尽管胃癌在西方国家已经不再是最常见的肿瘤，但是在亚洲依然比较常见。在中国，胃癌发病率在男性中仅次于肺癌和肝癌，在女性中仅次于乳腺癌和肺癌，在癌症相关病死率中高居第3位[1]。胃癌的发病与众多因素有关，其中幽门螺旋杆菌的感染、吸烟、饮食、生活方式、基因及表观遗传因素等在胃癌的发病中都是重要因素[2]。然而，上述因素在临床上的相关性并未被清晰确定，了解相关的生物学知识对胃癌的治疗及预后很有帮助。

HER2基因是一个原癌基因，基因的高水平扩增可导致蛋白在细胞膜上表达，从而授予细胞致癌性，这在乳腺癌的相关研究中报道较多。然而，随着对HER2的认识加深，其在胃癌的治疗及预后中的研究越来越多。相关研究报道表明，乳腺癌中HER2过表达的预后更差[3]，而对于HER2胃癌的预后目前还没有统一的结论。

2 HER2的特性及在胃癌中的表达

2.1 HER2的特性 HER2蛋白是表皮生长因子受体家族中的成员。该家族包括 HER1、HER2（erbB2，NEU）、HER3及HER4[4]，其都具有相同的功能结构，均有一个胞外配体结合域，一个螺旋型的跨膜部分和一个胞内酪氨酸激酶域。当受体与细胞外配体作用后，会激活多个下游信号通路，调节细胞分化、迁移、增殖、生存在内的多种生物学过程。HER2是表皮生长因子受体家族的成员之一，定位在人染色体17q21，编码一种相对分子质量为185×103的跨膜糖蛋白，在细胞信号转导中发挥重要作用[5]。HER2蛋白常作为二聚体的首选伴侣，迄今为止尚未发现能与HER2直接结合的配体[4]。HER2作为一个原癌基因，通过高水平的扩增来诱导蛋白在细胞膜上过表达，从而使细胞获得致癌性。

2.2 HER2在胃癌中的表达 相关研究表明，HER2在多种癌症的发生发展中起作用。有报道称，在患有侵袭性乳腺癌患者中，有10%～34%的患者被发现HER2过表达或扩增，HER2过表达的患者有着更差的预后，HER2可作为内分泌治疗及化疗效果的一个预测指标[6]。HER2在结肠癌、膀胱癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌、子宫颈癌、头颈部肿瘤、食管癌及胃癌中均有扩增或过表达[7]。在胃癌患者中，HER2过表达或扩增占12%～27%[8]，但HER2表达在不同国家中有所不同，西方国家的转移性胃癌患者中被检测出HER2过表达小于20%，且在肠型胃癌中所占比例较高[9]。在美国，胃癌患者中发现HER2过表达或扩增者约占12%，且更容易在肠型的胃癌中发现[10]。在中国，王昆宇[11]对1 363例胃癌患者中HER2的状态进行研究，发现HER2阳性率占14.53%，且高、中分化腺癌的HER2阳性率高于低分化腺癌，肠型胃癌高于弥散型及混合型胃癌。但是，胃癌中HER2的状态与年龄、性别、浸润深度、肿瘤部位、分化程度、TNM分期及淋巴结转移无相关性[11-14]。尽管发现HER2在胃癌中有所表达，但是HER2状态对胃癌的预后仍不明确。部分研究认为，HER2过表达有更差的预后，另外部分研究认为，HER2过表达或者扩增可不作为一个独立的预后指标。

3 胃癌中HER2的检测

在HER2对胃癌预后的研究中，HER2的检测方法、评分标准有重要价值，这使得医师在评定HER2状态时有理有据，也使研究结果与相似研究有一定的比较性。胃癌中HER2扩增或过表达因检测方法不同导致结果有所差异，目前以免疫组织化学染色（IHC）及原位杂交（ISH）作为主要的检测手段。与乳腺癌比较，胃癌具有不完整的膜（基底）染色模式及肿瘤异质性，因此若使用乳腺癌相关的标准评判胃癌HER2的扩增或过表达，会使胃癌中HER2阳性率明显偏低，且出现50%的假阴性率，导致患者不能得到有效的治疗。因此，HOFMAN等[15]建议对胃癌中HER2进行检测时，手术标本以10%为临界值。该方法曾在2010年的ToGA试验中被使用，该试验在对HER2的检测中运用IHC和荧光ISH方法对3 803例胃癌标本进行检测，结果显示，胃癌HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/FISH阳性）所占比例为16.6%。此外，同时仅存在HER2基因扩增而无蛋白表达或蛋白低表达的胃癌患者可能无法从中获益[16]。2011年，我国胃癌HER2检测指南中指出，HER2检测首选IHC，将IHC 3+的患者判断为HER2阳性，反之，IHC 1+及0者判断为阴性，IHC 2+的患者判断为不确定患者，需进一步做ISH。如果ISH结果为阳性，则判断HER2为阳性；如果ISH结果为阴性，判断HER2为阴性[17]。

在2016年胃癌HER2检测指南中指出，HER2检测在实际运用中出现某些新问题，如该检测需要活检标本，而活检标本HER2检测未得到广泛使用；ISH检测率低下，导致IHC 2+的胃癌患者不能明确HER2状态；部分研究者使用相同方法检测HER2阳性率与国内外文献报道差异较大[18]。这些问题的出现，要求医师进一步在实践中总结已出现的问题，查找现有原因并予以改善，从而精确地检测胃癌中的HER2状态。

4 HER2与胃癌预后的关系

4.1 HER2与胃癌预后相关联系 HER2状态与胃癌的预后尚不清楚，最具有里程碑意义的是ToGA试验[16]。在该研究中，HER2阳性患者被随机接受单纯化疗（卡培他滨加顺铂或氟尿嘧啶加顺铂）或化疗联合曲妥珠单抗。结果显示，采用化疗联合曲妥珠单抗治疗的患者总生存期为13.8个月，而单纯接受化疗的患者为11.1个月，提示联合曲妥珠单抗治疗比单纯化疗有更长的生存期，说明HER2过表达对于被研究患者而言有更好的预后。该作者还指出，HER2过表达与胃癌预后之间的关系有待于进一步研究[16]。然而，也有研究持相反意见。GRAVALOS等[7]研究指出，胃癌患者中HER2过表达提示预后不良及疾病侵袭性强。LIANG等[19]对HER2状态与胃癌预后的关系经meta分析后得出结论：胃癌患者中HER2过表达提示有更差的预后，且HER2的状态与Bormann分型、Lauren′s分级、肿瘤的分化程度、淋巴结的转移、静脉及淋巴血管的侵犯有关。桂小龙[20]对胃癌HER2表达与预后系统评价进行meta分析后指出，胃癌预后受多方面因素影响，HER2的过表达提示胃癌预后不良。DANG等[21]对84例胃癌肝转移患者预后与HER2状态进行研究，指出在胃癌肝转移患者中HER2过表达提示预后不良。

4.2 HER2与胃癌预后无关系 尽管相关研究指出，HER2的状态可作为胃癌患者预后的因子，然而还有部分研究发现，HER2状态与胃癌预后间无明显关系。有学者对197例行手术治疗的胃癌患者进行研究，发现HER2状态对胃癌患者的总体生存率影响较小，但不是一个独立的预测因子。GRABSCH等[22]对来自德国及英国的924例胃癌患者进行相关研究发现，HER2过表达不是胃癌患者的独立预测因子，且只有肠型的少数亚群对靶向治疗有反应。KUNZ等[10]对169例患者（包括99例原发性胃腺癌患者及70例原发性胃食管结合处癌症患者）进行研究发现，HER2过表达对于胃癌及胃食管结合处癌症患者没有预测意义，而与HER2阴性患者比较总生存率也没有不同。JANJIGIAN等[9]对381例来自欧洲及美国的转移性胃癌、食管交接处胃癌的患者进行研究发现，HER2的过表达不是胃癌及食管交界处胃癌的独立预测因子。SHENG等[23]对来自中国的726例胃癌患者进行研究，分析指出，HER2过表达和扩增在中国患者中占有较大比例，但是HER2过表达不作为独立的预后指标。SHEN等[24]对经历R0切除的患者进行大规模多中心的研究，该研究对招募的1 562例经历R0切除的患者进行回顾性研究发现，在中国人群中，经历R0切除的胃癌患者其HER2状态与胃癌的病理类型有关，但是与总体生存率[HR=1.19，95%置信区间（CI）为 0.96～1.48，P=0.118]及无病生存率（HR=0.19，95%CI为 0.96～1.46，P=0.105）没有关系，尤其对年龄小于61岁及TNM分期早期（Ⅰ和Ⅱ级）的患者。WU等[25]对中国胃癌人群中HER2蛋白表达的流行病学情况进行调查分析，结果显示，胃癌HER2蛋白的阳性表达与肿瘤分化、组织学类型相关，但其可能不是胃癌患者的独立预后因子，HER2蛋白在胃癌中的阳性表达可能不影响胃癌患者的预后。

5 胃癌HER2相关的靶向治疗

随着对HER2在胃癌中的研究进一步加深，抗HER2单克隆抗体成为靶向治疗的热点。根据作用机制不同，分为以下代表药物：曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕曲妥珠单抗。

在ToGA研究中对曲妥珠单抗在HER2阳性的进展期、复发或转移的胃腺癌的安全性、有效性进行了评估[16]，结果显示，曲妥珠单抗联合化疗比单纯化疗的患者中位生存期明显延长（13.8个月vs.11.1个月），且没有出现3级或4级不良反应，无疾病进展期长于单纯化疗的患者（6.7个月vs.5.5个月），总体肿瘤应答率也高于单纯化疗的患者（47%vs.35%），这也奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌治疗中的地位，并被NCCN指南推荐为治疗HER2阳性胃癌标准治疗方案。

拉帕替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，抑制HER和HER2。一项试验对拉帕替尼联合紫杉醇在HER2阳性胃癌患者的二线治疗方案进行了评估[26]，结果显示应答率有所提高（27%vs.9%），但是无进展生存期及总体生存期均未见明显异常，有待于进一步研究。

帕曲妥珠单抗有别于曲妥珠单抗，其是一种HER二聚化抑制。在Ⅱa期临床试验中[27]，研究人员对帕曲妥珠单抗+曲妥珠单抗+顺铂+卡培他滨在进展期胃癌中安全性及药代动力学进行了研究，结果显示，可采用帕妥珠单抗840 mg，每3周作为Ⅲ期临床试验的标准，目前Ⅲ期临床试验仍在进行，结果值得期待。

6 结 语

胃癌是与癌症相关死亡的第三大最常见病因，有大量证据证明，HER2在胃癌中有过表达，并且与Bormann分型、Lauren′s分级、肿瘤的分化程度有关；HER2的检测方法、评分标准对于HER2状态有相应的影响，如：由于胃癌具有不完整的膜（基底）染色模式及肿瘤异质性，如果采用与乳腺癌中HER2的方法进行评估，结果就会产生偏颇；采用相同的检测方法、评分标准，结果与类似研究相差太大；ISH检测率低下，导致部分IHC 2+的胃癌患者不能最终明确HER2状态。上述问题都需要进一步研究，找到更多办法来解决，从而使结果更为准确，研究结果更有价值。但是，关于HER2状态与胃癌的预后关系仍有争论，需要对HER2与胃癌预后关系进行研究，以利于对胃癌进行管理，寻找靶向治疗的合适时机。

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