葡萄糖转运蛋白1在恶性肿瘤中的临床研究进展

赵玲琼，罗治彬综述，张献全△审校（.重庆医科大学附属第二医院肿瘤科，重庆40006；.重庆市人民医院肿瘤科40000）

恶性肿瘤细胞的主要特征是快速克隆性增殖。随着肿瘤细胞数量的增加，其能量消耗也越来越大。肿瘤细胞为了满足自身新陈代谢的需要，会增加葡萄糖的摄取，而葡萄糖转运的主要载体——葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）在这一过程中发挥了重要作用。本文综述近年来GLUT1在恶性肿瘤中的临床研究进展。

1 GLUT1分布、结构及功能

GLUT是分布在细胞膜上的跨膜糖蛋白，其主要作用是介导葡萄糖跨膜转运，是癌细胞摄取葡萄糖的关键蛋白。目前已发现的GLUT/SLC2A家族总共有14种，包括 GLUT1～12、HMIT 和 GLUT14等，GLUT1是分布最广泛的转运蛋白家族成员。在已知的人类遗传性疾病中，GLUT1的基因突变可能影响正常的葡萄糖摄取，从而导致一系列疾病，如脑萎缩、智力低下、发育迟缓、癫痫等。另一方面，当细胞恶变时，葡萄糖会成为最重要的能量来源，GLUT1可在多种肿瘤中呈高表达，这使得临床可将GLUT1表达作为癌症检测指标。

葡萄糖的跨膜转运研究历史已逾100年。1952年，学者首次提出了GLUT的概念；1977年，首次从红细胞中分离出了GLUT1；1985年，GLUT1基因序列被确定；2014年，首次解析了GLUT1的三维晶状体结构[1]。GLUT1具有向内开放构象，由12个跨膜螺旋的氨基端和羧基端组成2个结构域，这种构象可以使研究人员精确地绘制出GLUT1致病突变的结构。

即使在无氧环境中，恶性肿瘤细胞也可以通过无氧酵解来确保其肿瘤细胞保持高增殖率。研究表明，肿瘤细胞中GLUT1高表达可以促进肿瘤细胞对葡萄糖的转运吸收，为无氧糖酵解过程提供丰富的原料，从而促进肿瘤细胞的侵袭、生长和转移[2]。肿瘤细胞对葡萄糖的缺乏较敏感，当葡萄糖吸收减少时会抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡，为了确保葡萄糖的摄取量，肿瘤细胞膜中GLUT1的表达被上调，从而促进葡萄糖被转运到细胞[3]。GLUT1在肿瘤组织中葡萄糖的利用方面起重要作用。GLUT1不仅能反映肿瘤的增殖、恶性程度、缺氧、侵袭和转移等病理特征，还能够对预肿瘤分期、分级、疗效和预后等给予客观评价。

2 GLUT1在恶性肿瘤诊断中的作用

大量临床研究表明，恶性肿瘤组织中GLUT1呈高表达，因此可以推测GLUT1作为分子标记，可能在恶性肿瘤诊断中有潜在应用价值，但目前关于其诊断价值的研究较少。CARVALHO等[4]对多种肿瘤组织进行免疫组织化学分析发现，GLUT1在不同肿瘤中的表达情况不同，其在肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、肝母细胞瘤中没有表达，从而可以联合18F-PDG PET作为鉴别肿瘤类型的免疫组织化学分子。YAN等[5]运用免疫组织化学对129例恶性黑色素瘤患者和59例良性痣患者分析后发现，ProEx C和GLUT1在恶性黑色素瘤患者中的表达明显高于良性痣患者，且与溃疡和肿瘤厚度有关。结果表明，ProEx C和GLUT1是痣分化为恶性黑色素瘤的潜在标记。PEREIRA等[6]分析了口腔鳞癌和口腔上皮发育异常患者中GLUT1的表达，结果发现，GLUT1在上皮发育异常患者中有更高的表达，提示GLUT1的高表达可能与口腔癌早期阶段有关系。IVINA等[7]研究了Ki-67和GLUT1表达在口腔黏膜上皮细胞恶性转化中的诊断价值，发现GLUT1在口腔上皮细胞膜中的表达强度和细胞异型性有关，其可以增加细胞的增殖活性，由此提出GLUT1作为复层鳞状上皮细胞恶性转化的早期诊断标志物。NEMEJCOVA等[8]应用免疫组织化学对336例子宫内膜标本进行检测，其中包括子宫内膜癌、非典型增生组织和健康组织等。结果发现，健康组织中未发现GLUT1表达，在非典型增生和子宫内膜癌中，GLUT1的表达明显升高，且子宫内膜癌中的阳性表达水平高于非典型增生组织，而CANPOLAT等[9]也有相似发现。因此，GLUT1可以作为鉴别宫颈典型增生和非典型增生的指标，且可用于判断肿瘤的良恶性。但因目前GLUT1的研究都局限于肿瘤标本，早期诊断应用价值有限，外周血液中的表达是否有诊断价值也尚无研究，因此，GLUT1表达是否具有早期诊断意义有待进一步研究。

3.4 GLUT1在靶向治疗中的作用 肿瘤分子靶向治疗开创了肿瘤治疗的新领域。目前，主要通过抑制

3 GLUT1在恶性肿瘤治疗中的作用

3.1 GLUT1表达与新辅助治疗及肿瘤进展的关系 目前，恶性肿瘤的治疗以综合治疗为主，单一治疗模式对肿瘤的疗效仍有限。新辅助治疗作为不能手术的术前诱导缓解治疗。SHIM等[10]发现，GLUT1表达与化疗敏感性相关，研究表明，GLUT1表达是新辅助放化疗治疗直肠癌患者的病理完全缓解和复发的预测因素，其可作为新辅助治疗对直肠癌治疗效果的评价指标。因为缺乏相应的肿瘤标志物，识别早期结肠癌的高风险进展是临床的难题之一。MURATORI等[11]分析了162例非转移性Ⅰ～Ⅲ期结肠癌手术切除术患者，该研究为识别早期高风险结肠癌提供了可能，hERG1（+）/GLUT1（-）可作为早期结肠癌风险评估的生物标志物。MAKI等[12]回顾性分析了105例ⅠA期肺腺癌完全切除术后患者，并根据国际肺癌研究协会（IASLC）/美国胸科协会（ATS）/欧洲呼吸学会（ERS）分类系统，将肺腺癌患者分为侵袭组和非侵袭组，结果表明，GLUT1表达阳性与早期肺腺癌的侵袭、疾病早期复发有关，GLUT1和Ki-67在早期肺腺癌的恶性潜能中起重要作用，可以作为判断肺腺癌侵袭性的标志物。以上研究表明，GLUT1可以作为新辅助治疗及肿瘤侵袭性的判断指标。

3.2 GLUT1表达与化疗耐药的关系 化疗目前仍是治疗恶性肿瘤的最重要途径，化疗耐药是化疗失败的主要原因，深刻理解化疗耐药机制对改善恶性肿瘤预后有重要作用。研究表明，GLUT1表达与抗肿瘤药物耐药有关，改变GLUT1表达可能影响肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。WANG等[13]运用逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）检测5-氟尿嘧啶（5-FU）化疗耐药大肠癌人肠腺癌细胞（HCT-8）/5-FU细胞系中的GLUT1时发现，钙离子渗透性瞬时受体电位通道5（TrpC5）和GLUT1的表达明显高于普通大肠癌HCT-8细胞系。进一步临床试验分析了手术后行2个周期5-FU辅助化疗的72例进展期大肠癌患者，以手术标本行免疫组织化学分析，结果显示，在28例取得部分缓解或完全缓解中仅有4例TrpC5和GLUT1高表达，而44例取得疾病稳定或疾病进展的患者中有21例患者TrpC5和GLUT1高表达。结果证实了TrpC5/GLUT1高表达与进展期结直肠癌化疗耐药有密切关系。LIU等[14]也有相同发现，且进一步发现GLUT1的表达能被一种特异性抑制剂——WZB117所抑制，明显提高5-FU耐药的结直肠癌细胞对药物的敏感性。WANG等[15]探讨了GLUT1表达下调与头颈癌细胞对顺铂化疗的敏感性。在CAL27细胞系中，ANTI-GLUT1抗体用于抑制GLUT1蛋白表达，GLUT1 shRNA用于敲除GLUT1的mRNA，结果显示，抑制GLUT1的表达可以提高CAL27细胞系对顺铂化疗的敏感性。XU等[16]在喉癌HepG2细胞中也有相似的发现，且发现可以同时抑制GLUT1表达及PI3K/Akt通路的物质——芹菜素，并提出芹菜素可以通过抑制GLUT1和PI3K/Akt表达提高喉癌细胞对顺铂的敏感性。HSIEH等[17]观察到，GLUT1和骨桥蛋白在缺氧的骨肉瘤细胞中表达上调，内源性骨桥蛋白可以调节GLUT1及GLUT3在骨肉瘤中的表达，增强葡萄糖吸收进入细胞的程度，并证明了GLUT抑制剂——根皮素可以直接诱导癌细胞的凋亡。低剂量的根皮素联合化疗药物（如柔红霉素、5-FU、依托泊苷、氨甲蝶呤等）可以增强抗肿瘤效果，由此证明，GLUT抑制剂对骨肉瘤化疗药物敏感性有增强作用。LI等[18]发现，microRNA-218过表达可以明显降低葡萄糖的摄取速度和谷胱甘肽（GSH）总量，增强膀胱癌对顺铂的敏感性。GLUT1表达上调可以恢复膀胱癌细胞系T24和EJ对顺铂的耐药性，由此提出，microRNA-218通过靶向GLUT1表达增加膀胱癌细胞对顺铂的敏感性。综上研究显示，GLUT1表达可能与化疗药物耐药有关，抑制GLUT1表达可恢复化疗药物敏感性，相关结论有待于进一步的临床大规模研究。

3.3 GLUT1表达与放疗敏感性相关 多项研究显示，GLUT1表达与肿瘤放疗的敏感性相关，抑制GLUT1表达可以增强肿瘤对放疗的敏感性，从而增强放疗抗肿瘤疗效。缺氧是影响肿瘤放射敏感性的重要因素，GLUT1高表达被认为是恶性肿瘤缺氧的可能标志。YAN等[19]研究发现，在体外试验中，转染GLUT1反义寡核苷酸（AS-ODNs）后，MTS检测显示，辐射组存活率随着培养时间的延长而降低，而随着辐射剂量的增加，细胞存活率也明显降低。在相同的辐射剂量下，GLUT1 mRNA及蛋白的表达量在放疗前后有明显差异。在体内试验中，8 Gy放疗剂量加转染GLUT1反义寡核苷酸与单纯8 Gy放疗剂量比较，GLUT1 mRNA和蛋白的表达明显下降。由此提出，喉癌的放疗抵抗性可能与GLUT1的表达增加有关，GLUT1 AS-ODNs通过抑制GLUT1的表达提高喉癌的放射敏感性。BAO等[20]发现，芹菜素与GLUT1 AS-ODNs对GLUT1的影响有相同机制，通过抑制GLUT1表达可提高化疗敏感性，也可提高放疗敏感性。在宫颈癌和乳腺癌研究中，GLUT1对放疗敏感性的影响也有类似的结果[21-22]。GLUT1基因功能及抑制GLUT1蛋白作用进行GLUT1靶向治疗。相关研究显示，某些小分子物质可以通过调控GLUT1表达通路来调节GLUT1的表达，以发挥抗肿瘤作用。CHEN等[23]的研究发现，常山酮可以通过调控AKT/mOTR信号通路抑制GLUT1表达，减少肿瘤细胞葡萄糖吸收，从而抑制结直肠癌的发展。超过50%的结直肠癌患者存在KRAS和BRAF基因突变，这是结直肠癌治疗失败的主要原因。YUN等[24]发现，大剂量维生素C在体外可以选择性作用于含有KRAS或BRAF突变的人结肠癌细胞，维生素C可联合其他靶向药物，增强靶向药物治疗结肠癌的疗效。LIU等[25]研究设计并合成了2种新的甘露糖结合铂复合制剂4A和4B，用于体外和体内的抗肿瘤活性，与奥沙利铂比较，2种配合物在6种人肿瘤细胞系中均有明显的水溶性增强和优良的细胞毒性作用。进一步研究表明，复合制剂4A可以直接作用于GLUT1介导其抗肿瘤活性，比奥沙利铂拥有更好的安全性和有效性，这为甘露糖结合铂配合物的临床应用提供了可能。其他某些小分子化合物，如姜黄素、D阿洛糖、环格列酮等，均报道其可通过抑制GLUT1表达而发挥抗肿瘤活性。随着研究的进一步深入，GLUT1有可能成为靶向治疗恶性肿瘤的治疗靶点。

4 GLUT1在恶性肿瘤预后中的作用

GLUT1-1在恶性肿瘤的发生、发展、侵袭及转移过程中均有重要意义。研究发现，GLUT1阳性表达与多种恶性肿瘤预后不良有关。KOH等[26]对269例非小细胞肺癌患者手术标本进行免疫组织化学分析，发现在肺鳞状细胞癌和肺腺癌中GLUT1高表达患者各占99%和 50%，两者比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。多因素分析发现，GLUT1表达淋巴管浸润和pTNM分期相关。生存分析提示，GLUT1高表达与肺腺癌的总生存率呈负相关。DAVIS-YADLEY等[27]发现，GLUT1表达与胰腺癌组织学类型及FDP-PET最大摄取率无明显相关性，但GLUT1表达增加与胰腺癌切除后总生存率降低有关，表明GLUT1表达是胰腺癌潜在的预后标志物。GOOS等[28]采用免疫组织化学方法检测了350例结直肠癌肝转移肝切除术标本及相应的原发肿瘤标本GLUT1的表达情况，发现高表达的GLUT1与结直肠癌肝转移肝切除术后良好的预后有关，GLUT1表达阳性时患者总生存率更长。研究显示，GLUT1表达阳性与口腔鳞癌的肿瘤分级、分期、大小、淋巴结转移、吸烟、远处转移等有相关性，GLUT1高表达与肿瘤侵袭性较强及总生存期较短有关。LEWITOWICZ等[29]的研究结果提出，胃肠道间质瘤的总生存期与CD63和GLUT1高表达相关，且二者表达有密切相关性，CD63和GLUT1高表达可以作为胃肠道间质瘤的预后指标。GLUT1阳性表达可作为恶性肿瘤的不良预后指标，在胃癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、骨肉瘤等肿瘤中对GLUT1的研究均有类似的结果。YU等[30]对GLUT1在肿瘤中的作用进行meta分析发现，GLUT1的表达增高与总生存率、无病生存率降低有关，且与肿瘤分化程度、淋巴结转移、肿瘤体积大小有关。综合各项研究表明，GLUT1可以作为各种癌症预后的理想生物标志物。

综上所述，GLUT1不但能够通过介导葡萄糖的转运为恶性肿瘤细胞提供能量，而且还能参与肿瘤的发生、侵袭、转移等过程，在恶性肿瘤的诊断、治疗和预后方面具有潜在价值。在诊断方面，需要更多的临床研究对其诊断价值进行探索。在治疗方面，GLUT1有望成为新的基因治疗靶点。在预后方面，GLUT1阳性表达增高意味患者的生存期更低。有理由相信，通过对GLUT1的深入研究，必将进一步阐明肿瘤的发病机制，为恶性肿瘤的诊断、治疗及预后提供一种理想的标志物。

[1]DENG D，XU C，SUN PC，et al.Crystal structure of the human glucose transporter GLUT1[J].Nature，2014，510（753）：121-125.

[2]CAIRNS RA，HARRIS IS，MAK TW.Regulation of cancer cell metabolism[J].Nat Rev Cancer，2011，11（2）：85-95.

[3]LIU Y，CAO YY，ZHANG WH，et al.A small-molecule inhibitor of glucose transporter 1 downregulates glycolysis，induces cell-cycle arrest，and inhibits cancer cell growth in vitro and in vivo[J].Mol Cancer Ther，2012，11（8）：1672-1682.

[4]CARVALHO KC，CUNHA IW，ROCHA RM，et al.GLUT1 expression in malignant tumors and its use as an immunodiagnostic marker[J].Clinics，2011，66（6）：965-972.

[5]YAN SF，COFFING BN，LI ZZ，et al.Diagnostic and prognostic value of ProEx C and GLUT1 in melanocytic lesions[J].Anticancer Res，2016，36（6）：2871-2880.

[6]PEREIRAKM，FEITOSASG，LIMAAT，etal.Immunohistochemicalevaluation of glucose transporter type 1 in epithelial dysplasia and oral squamouscellcarcinoma[J].AsianPacJCancerPrev，2016，17（1）：147-151.

[7]IVINA AA，SEMKIN VA，BABICHENKO II.Value of the expression of Ki-67 and membrane protein glucose transporter GLUT1 in the diagnosis of neoplastic transformation of the oral mucosal epithelium[J].Arkh Patol，2016，78（5）：15-19.

[8]NEMEJCOVA K，ROSMUSOVA J，BARTU M，et al.Expression of glut-1 in normal endometrium and endometrial lesions：analysis of 336 cases[J].Int J Surg Pathol，2017，25（5）：389-396.

[9]CANPOLAT T，ERSOZ C，UGUZ A，et al.GLUT-1 expression in proliferative endometrium，endometrial hyperplasia，endometrial adenocarcinoma and the relationship between GLUT-1 expression and prognostic parameters in endometrial adenocarcinoma[J].Turk Patoloji Derg，2016，32（3）：141-147.

[10]SHIM BY，JUNG JH，LEE KM，et al.Glucose transporter 1（GLUT1）of anaerobic glycolysis as predictive and prognostic values in neoadjuvant chemoradiotherapy and laparoscopic surgery for locally advanced rectal cancer[J].Int J Colorectal Dis，2013，28（3）：375-383.

[11]MURATORI L，PETRONI G，ANTONUZZO L，et al.hERG1 positivity and glut-1 negativity identifies high-risk TNM stageⅠandⅡcolorectal cancer patients，regardless of adjuvant chemotherapy[J].Onco Targets Ther，2016，9（1）：6325-6332.

[12]MAKI Y，SOH J，ICHIMURA K，et al.Impact of GLUT1 and Ki-67 expression on early-stage lung adenocarcinoma diagnosed according to a new international multidisciplinary classification[J].Oncol Rep，2013，29（1）：133-140.

[13]WANG T，NING K，LU TX，et al.Elevated expression of TrpC5 and GLUT1 is associated with chemoresistance in colorectal cancer[J].Oncol Rep，2017，37（2）：1059-1065.

[14]LIU W，FANG Y，WANG XT，et al.Overcoming 5-Fu resistance of colon cells through inhibition of Glut1 by the specific inhibitor WZB117[J].Asian Pac J Cancer Prev，2014，15（17）：7037-7041.

[15]WANG YD，LI SJ，LIAO JX.Inhibition of glucose transporter 1（GLUT1）chemosensitized head and neck cancer cells to cisplatin[J].Technol Cancer Res Treat，2013，12（6）：525-535.

[16]XU YY，WU TT，ZHOU SH，et al.Apigenin suppresses GLUT-1 and p-AKTexpressiontoenhancethechemosensitivitytocisplatinoflaryngeal carcinoma Hep-2 cells：an in vitro study[J].Int J Clin Exp Pathol，2014，7（7）：3938-3947.

[17]HSIEH IS，YANG RS，FU WM.Osteopontin upregulates the expression of glucose transporters in osteosarcoma cells[J].PLoS one，2014，9（10）：e109550.

[18]LIP，YANGX，CHENGYD，etal.MicroRNA-218increasesthesensitivity of bladder cancer to cisplatin by targeting glut1[J].Cell Physiol Biochem，2017，41（3）：921-932.

[19]YAN SX，LUO XM，ZHOU SH，et al.Effect of antisense oligodeoxynucleotides glucose transporter-1 on enhancement of radiosensitivity of laryngeal carcinoma[J].Int J Med Sci，2013，10（10）：1375-1386.

[20]BAO YY，ZHOU SH，LU ZJ，et al.Inhibiting GLUT-1 expression and PI3K/Akt signaling using apigenin improves the radiosensitivity of laryngeal carcinoma in vivo[J].Oncol Rep，2015，34（4）：1805-1814.

[21]HUANG XQ，CHEN X，XIE XX，et al.Co-expression of CD147 and GLUT-1 indicates radiation resistance and poor prognosis in cervical squamouscellcarcinoma[J].IntJClinExpPathol，2014，7（4）：1651-1666.

[22]ZHAO F，MING J，ZHOU Y，et al.Inhibition of glut1 by WZB117 sensitizes radioresistant breast cancer cells to irradiation[J].Cancer Chemother Pharmacol，2016，77（5）：963-972.

[23]CHEN GQ，TANG CF，SHI XK，et al.Halofuginone inhibits colorectal cancer growth through suppression of Akt/mTORC1 signaling and glucose metabolism[J].Oncotarget，2015，6（27）：24148-24162.

[24]YUN J，MULLARKY E，LU CY，et al.Vitamin C selectively kills KRAS and BRAF mutant colorectal cancer cells by targeting GAPDH[J].Science，2015，350（6266）：1391-1396.

[25]LIU R，LI H，GAO XQ，et al.Mannose-conjugated Platinum complexes reveals effective tumor targeting mediated by glucose transporter 1[J].Biochem Biophys Res Commun，2017，487（1）：34-40.

[26]KOH YW，LEE SJ，PARK SY.Differential expression and prognostic significance of GLUT1 according to histologic type of non-small-cell lung cancer and its association with volume-dependent parameters[J].Lung Cancer，2017，104（1）：31-37.

[27]DAVIS-YADLEY AH，ABBOTT AM，PIMIENTO JM，et al.Increased expression of the glucose transporter type 1 gene is associated with worse overall survival in resected pancreatic adenocarcinoma[J].Pancreas，2016，45（7）：974-979.

[28]GOOS JA，CUBA EM，COUPE VM，et al.Glucose transporter 1（SLC2A1）and vascular endothelial growth factor a（VEGFA）predict survival after resection of colorectal cancer liver metastasis[J].Ann Surg，2016，263（1）：138-145.

[29]LEWITOWICZP，MATYKIEWICZJ，KOZIELD，etal.CD63andGLUT-1 overexpression could predict a poor clinical outcome in GIST：a study of 54 cases with follow-up[J].Gastroenterol Res Pract，2016，2016（12）：1-8.

[30]YU M，YONGZHI H，CHEN SY，et al.The prognostic value of GLUT1 in cancers：a systematic review and meta-analysis[J].Oncotarget，2017，8（26）：43356-43367.