振幅整合脑电图在新生儿疾病中的应用进展*

谢士笛综述，张海鸿审校（滨州医学院附属医院新生儿与新生儿重症科，山东滨州256600）

振幅整合脑电图（aEEG）是一种监护方法，其应用单通道（一般3个电极）或双通道（一般5个电极），根据国际10-20系统电极安放法安放电极，将采集的信号先放大，经波段滤波器，再经过半对数化的振幅压缩、整合，最终以6 cm/h的速度输出、记录在屏幕上。aEEG能显示一段时间振幅变化趋势，也可以清晰显示原始脑电图（EEG）的变化情况。aEEG最早于20世纪60年代后期应用于成人重症监护室，主要对心搏骤停后、癫痫持续状态及心脏手术后的脑功能进行监测，以此来评价患者的脑功能状态，因此称为脑功能监护仪。由于具有无创性、客观性、方便性、实用性和安全性等诸多优点，aEEG逐渐被新生儿科医师所重视，被越来越多地用于新生儿脑功能监护。

1 aEEG的神经基础

aEEG主要是EEG的趋势图。EEG主要采集大脑皮质多个神经元不断产生的突触后电位活动作的电位变化，这些神经元所产生的电流在细胞外间隙进行总和。大多数电流仅限于皮质，引起头皮不同部位的不同电位水平。这些电位差在2个电极间记录为EEG。

2 aEEG的判读方法

NAQEEB等[1]依据背景活动（振幅）将新生儿aEEG分为正常、轻度异常和重度异常3种。脑电活动振幅波谱带上边界大于10 μV，下边界大于5 μV为正常；脑电活动振幅波谱带上边界大于10 μV，下边界小于或等于5 μV为轻度异常；脑电活动振幅波谱带上边界小于10 μV，下边界小于5 μV为重度异常。3种形式aEEG均可伴有癫痫样活动，表现为振幅突然增高伴波谱带变窄，随后短暂抑制。有惊厥活动均属异常，振幅正常而有惊厥活动属轻度异常，振幅异常伴惊厥活动属重度异常。HELLSTROM-WESTAS等[2]分类模型分别从背景活动、睡眠-觉醒周期、惊厥活动等3个方面评估患儿脑功能状态。BURDJALOV等[3]的评分系统主要从背景活动的连续性、睡眠-觉醒周期、下边界振幅、带宽等4个方面综合评分，评估患儿脑功能成熟度。

3 aEEG在新生儿疾病中的应用

3.1 aEEG在新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）中的应用 新生儿HIE是指围生期窒息引起的部分或完全缺氧、脑血流减少或暂停而导致的胎儿或新生儿脑损伤。

HIE占全球新生儿死因的比例约为22%[4]。约有45%的中、重度HIE患儿出现死亡或遗留有严重的神经系统后遗症[4]。窒息缺氧时，低氧血症及高碳酸血症引起的颅内出血是HIE的常见病理学改变。惊厥发作是颅内出血最常见的症状。较多新生儿颅内出血无明显症状，仅表现为反应差、喂养不耐受、易激惹等，这种亚临床惊厥发作无明显特异性，尤其是在颞叶出血情况下，惊厥发作导致呼吸暂停，更不易发现颅内出血。aEEG动态监测可早期发现癫痫样放电、振幅抑制、睡眠-觉醒周期缺失等，对诊断新生儿颅内出血有重要价值[5]。

3.1.1 aEEG早期评估HIE的严重程度 对HIE早期干预研究表明，aEEG可对出生后3～6 h内的窒息缺氧患儿进行脑功能监测，对新生儿中、重度HIE做出早期诊断。

MERHAR等[6]所做的meta分析表明，aEEG在小于6 h内评估HIE严重程度的敏感度为0.95，特异度为0.92，在出生后72 h内评估HIE严重程度的敏感度为0.93，特异度为0.90；EEG在出生后72 h内评估新生儿HIE严重程度的敏感度为0.92，特异度为0.83。窒息缺氧新生儿早期往往不能完善颅脑核磁共振成像（MRI）及计算机断层扫描（CT）检查，因此，根据aEEG检查，同时结合患儿临床表现，可以提高早期评估HIE严重程度的准确性。

3.1.2 aEEG在亚低温治疗HIE中的应用 在众多HIE治疗方法中，亚低温治疗因其显效性受到广泛关注。然而，并非所有HIE患者都适合亚低温治疗。aEEG可用于筛选患者是否适合亚低温治疗[7]，并可在治疗过程中的冷却和复温阶段动态监测脑功能状态，对亚低温治疗起指导作用[8]。

亚低温治疗患者以出生后6 h作为治疗时间窗，在出生后6 h，aEEG背景活动能够准确评估脑损伤严重程度[9]。EEG或aEEG图形表现为异常脑电图（低电压、周期性或阵发性平坦波、惊厥发作）患儿，指南推荐应用亚低温治疗[7]。但有研究表明，亚低温治疗对aEEG改变极其严重的HIE患儿未显示出效果，而对aEEG改变并不严重的HIE患者效果明显[10-11]。研究表明，aEEG应于复温时监测患儿至少48～72 h，以此来发现延迟性惊厥[12]。

3.1.3 aEEG对HIE患儿神经发育预后的判定 随着窒息复苏技术的发展，中、重度HIE患儿存活率得到相应提高，但部分存活新生儿难免会遗留不同程度的中枢神经系统后遗症。早期预测HIE患者神经发育不良结局，及时给予干预，有望减少神经细胞迟发性死亡的发生，改善神经系统发育不良结局。LAERHOVEN等[13]对29篇关于HIE足月儿预后的系统评价分析表明：aEEG 敏感度为 0.93[95% 置信区间（CI）为 0.78～0.98]，特异度为 0.90（95%CI为 0.60～0.98）；EEG 敏感度为0.92（95%CI为 0.66～0.99），特异度为 0.83（95%CI为0.64～0.93）；MRI弥散加权成像特异度为 0.89（95%CI为 0.62～0.98）；T1/T2 加权 MRI敏感度为 0.98（95%CI为 0.80～1.00）。AWAL 等[14]对 31篇关于 EEG 背景活动评估HIE新生儿预后的报道进行meta分析，结果表明，暴发抑制敏感度为 0.87（95%CI为 0.78～0.92），特异度为 0.82（95%CI为 0.72～0.88）；低电压敏感度为 0.92（95%CI为 0.72～0.97），特异度为 0.99（95%CI为 0.88～1.0）；平坦波敏感度为 0.78（95%CI为 0.58～0.91），特异度为0.99[95%CI为0.88～1.0]。在aEEG的各种波形模式中，睡眠-觉醒周期被认为是评价神经预后结局的最可靠因子。睡眠-觉醒周期在36～60 h内出现，是预后良好的标志[15-16]。此外，aEEG对HIE患者神经发育预后的判定不受亚低温治疗及咪达唑仑等镇静药物的干扰[17-19]。aEEG结合临床症状及颅脑超声、MRI等相关检查，可以早期判断HIE严重程度；在亚低温治疗中可动态评估脑功能状态，早期评估患儿神经发育结局。

3.2 aEEG在新生儿急性胆红素脑病中的应用

3.2.1 aEEG在新生儿急性胆红素脑病中的诊断价值 急性胆红素脑病是指高胆红素血症导致的中枢神经系统损伤急性期症状，一般于出生后1周内出现，持续时间不超过新生儿期。急性胆红素脑病分为警告期、痉挛期、恢复期。胆红素能抑制脑细胞能量代谢水平，并降低机体内磷酸肌酸及异常凝血酶原（APT）含量；腺苷酸能量负荷影响脑细胞能量代谢及脑电活动变化，其严重程度与脑内胆红素水平一致[20]。因此，高胆红素脑电变化可以直接反映胆红素对脑的损伤程度。aEEG可以用于急性胆红素脑病诊断，与MRI及脑干听觉诱发电位诊断结果有一定的相关性[21]。ZHANG等[22]对 203例高胆红素患儿动态监测aEEG，其中14例患儿睡眠-觉醒周期缺失（血清总胆红素中位数为628.5 μmol/L）；75例患儿血清总胆红素中位数为421.8 μmol/L，睡眠-觉醒周期出现频率减少；睡眠-觉醒周期出现频率与血清总胆红素水平呈非线性负相关（r=-0.689，P＜0.001）。

3.2.2 aEEG在换血疗法中的应用 换血疗法是治疗高胆红素血症最迅速的方法，主要用于重症母婴血型不合的溶血病。凡有早期胆红素脑病症状患者，不论血清胆红素值为多少均应考虑换血治疗。虽经外周动静脉全自动换血术可以最大限度避免血容量和血压波动，但仍会对患儿内环境造成影响。一旦出现内环境紊乱就会影响新生儿脑血流灌注，此时aEEG图形会出现脑电抑制状态，需要放慢换血速度，进一步观察aEEG 变化[23]。

aEEG可用于新生儿重症监护室（NICU）中不能及时完善的MRI新生儿急性胆红素脑病早期诊断，也可用于换血疗法中床旁监测动态脑功能状态，指导换血速度，减少换血引起的不良反应。

3.3 aEEG在新生儿惊厥中的应用

3.3.1 aEEG在新生儿惊厥中的诊断价值 新生儿惊厥是由多种原因导致的脑细胞功能紊乱，本质为大脑神经元兴奋性过高，神经元突发性异常放电[24]。临床上惊厥发作可分为轻微发作型、阵挛型或强直型，还可以分为局灶型、多灶型或全身发作型。NICU中仅有约1/3的惊厥发作患者有典型临床表现，其他患者表现为不典型或者无症状。由于常规EEG限制（电极数目较多及判读困难），目前新生儿科医师更多应用aEEG对轻微或非惊厥性抽搐进行临床诊断[25]。部分新生儿惊厥发作，尤其是缺氧窒息患儿，应用亚低温治疗及给予镇静药物后，惊厥发作临床症状、体征不典型，出现发作时间小于1 min的短暂惊厥发作，这在aEEG中也不易被观察到，使得aEEG监测惊厥发作受限。aEEG并不能完全替代常规EEG对惊厥等脑功能监测，但作为EEG的补充手段，得到了新生儿科及神经内科专家的认可[26-27]。

3.3.2 aEEG对药物治疗新生儿惊厥疗效评估 新生儿惊厥大多为临床无症状型，且新生儿常表现为脑电临床一致型和单独脑电发作型的混合型。脑电和临床“分离”现象十分常见，新生儿给予抗癫痫药物后，临床惊厥停止而电惊厥活动（亚临床惊厥）仍持续发作[28]。ABEND等[29]研究表明，对临床症状消失但aEEG仍表现为电惊厥活动的患儿，如果继续应用抗癫痫药物治疗直至亚临床惊厥消失，能明显降低患儿临床惊厥的再次发生率，进而降低患儿出现癫痫和死亡等神经发育不良预后的风险。

3.4 aEEG在评估早产儿脑功能成熟度中的应用 aEEG动态监测早产儿脑功能状态，综合多个评分系统可以全面、合理判断早产儿脑功能成熟度，判断预后。

早产儿占全世界所有活产儿比例的11%，且该比例数值仍在增长中。约1/4极早产儿（≤32周）存活者留有神经功能障碍。严重的神经功能障碍可持续到青春期和成年早期，给社会和家庭造成沉重负担[30]。GRIESMAIER等[31]对39例胎龄在27.0～31.9周的早产儿进行研究发现，早期aEEG监测可用于对后期脑功能成熟度的评估，且脑功能成熟度与结构发育有良好的相关性。杨磊等[24]对124例32～46周的健康新生儿进行371次aEEG研究发现，从早产儿到足月儿，睡眠-觉醒周期发生率和持续时间逐步增加。随着脑结构发育成熟度增加，aEEG背景连续性增加，包括更短的暴发-抑制间期、更长的暴发持续时间和更短的低振幅活动[31]，睡眠-觉醒周期逐渐出现，下界振幅升高，带宽逐渐变窄[24]。新生儿出生后1周动态监测aEEG，可作为脑功能成熟度的远期预测指标之一[13，32]。

3.5 aEEG在新生儿低血糖脑损伤中的应用 持续反复的低血糖可造成新生儿中枢神经系统不可逆性损伤，并导致不同程度的神经系统后遗症[33]。低血糖症最易引起视觉皮质的损伤，还可以造成围生期动脉缺血性卒中，引起运动发展障碍，认知延迟和癫痫。郭志梅等[33]对24例新生低血糖症患儿动态监测aEEG研究表明，10例低血糖新生儿aEEG有频发冒状或锯齿状的惊厥持续状态发作，颅脑MRI表现为不同程度异常改变，存在新生儿低血糖脑损伤。该组患儿平均血糖为（1.2±0.3）mmol/L，血糖波动范围为 0.8～1.8 mmol/L，低血糖持续的平均时间为（68.1±35.7）h，发生日龄为（40.5±27.9）h。另14例低血糖新生儿除了有萎靡和肌张力低下外，临床无惊厥表现，aEEG为无或有偶发的惊厥或惊厥持续状态发作，颅脑MRI无异常信号。该组患儿血糖最低值平均为（1.4±0.3）mmol/L，平均低血糖持续时间为（15.4±30.1）h，发生日龄为（27.2±45.8）h。若此 14例患儿持续存在低血糖，会导致发生低血糖脑损伤的概率增加。通过aEEG监测可早期识别新生儿低血糖症引起的脑损伤，便于临床治疗原发病，控制惊厥，防止因低血糖引起的不可逆脑损伤。

3.6 aEEG在新生儿颅内感染中的应用 新生儿颅内感染一般表现与败血症类似，但通常病情更重，发展更快。细菌性脑膜炎较病毒性脑膜炎常留下更严重的神经系统后遗症，因此及时发现并治疗尤为重要。细菌性脑膜炎急性期最常出现的并发症是惊厥，aEEG动态监测脑功能有重要意义[34]。HORST等[35]对13例新生败血症或脑膜炎患儿进行回顾性分析时发现，其中11例患儿aEEG表现低电压模式、睡眠-觉醒周期缺失和痫性放电，提示有更严重的神经发育不良预后。aEEG可用于预测新生儿败血症或化脓性脑膜炎患儿神经发育结局。

4 小 结

aEEG在NICU监测新生儿脑功能状态中发挥重要作用，普遍被新生儿科医师所认可。但aEEG在实际操作过程中，可能存在护理人员不能完全识别伪差，aEEG在不同疾病中适宜的检查时机及监测时长不规范、aEEG判读不能较好地结合原始脑电图、胎龄等做出专业判断等问题。以aEEG为中心的脑功能监测将成为快速、早期判断危重新生儿脑损伤及其预后的标准之一。此后，应完善aEEG监测重度异常图形的报警系统，应规范aEEG操作及应用时机与时间等。在NICU中应综合应用aEEG、MRI、颅脑超声、近红外光谱法及体感诱发电位等综合评估患儿脑功状态[6]。

[1]NAQEEB NA，EDWARDS AD，COWAN FM，et al.Assessment of neonatal encephalopathy by amplitude-integrated electroencephalography[J].Pediatrics，1999，103（1）：1263-1271.

[2]HELLSTROM-WESTAS L，ROSEN I.Continuous brain-function monitoring：state of the art in clinical practice[J].Semin Fet al Neonatal Med，2006，11（6）：503-511.

[3]BURDJALOV VF，BAUMGART S，SPITZER AR.Cerebral function monitoring：a new scoring system for the evaluation of brain maturation in neonates[J].Pediatrics，2003，112（4）：855-861.

[4]DEEP GB，SHARMA D，BANSAL A.Systematic review seeking erythropoietin role for neuroprotection in neonates with Hypoxic ischemic encephalopathy：presently where do we stand[J].J Matern Fet al Neonatal Med，2017，23（1）：1-28.

[5]KATO T，OKUMURA A，HAYAKAWA F，et al.Amplitude-integrated electroencephalogram 1 h after birth in a preterm infant with cystic periventricular leukomalacia[J].Brain Dev，2013，35（1）：75-78.

[6]MERHAR SL，CHAU V.Neuroimaging and other neurodiagnostic tests in neonatal encephalopathy[J].Clin Perinatol，2016，43（3）：511-527.

[7]CHEVALLIER M，EGO A，CANS C，et al.Adherence to hypothermia guidelines：a French multicenter study of fullterm neonates[J].PLoS One，2013，8（12）：e83742.

[8]SHELLHAAS RA，THELEN BJ，BAPURAJ JR，et al.Limited short-term prognostic utility of cerebral NIRS during neonatal therapeutic hypothermia[J].Neurology，2013，81（3）：249-255.

[9]PAPILE LA，BALEY JE，BENITZ W，et al.Hypothermia and neonatal encephalopathy[J].Pediatrics，2014，133（6）：1146-1150.

[10]SRINIVASAKUMARP，ZEMPELJ，WALLENDORFM，etal.Therapeutic hypothermia in neonatal hypoxic ischemic encephalopathy：electrographic seizures and magnetic resonance imaging evidence of injury[J].J Pediatr，2013，163（2）：465-470.

[11]LOW E，BOYLAN GB，MATHIESON SR，et al.Cooling and seizure burden in term neonates：an observational study[J].Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，2012，97（4）：F267-272.

[12]MITRA S，BALE G，MATHIESON S，et al.Changes in cerebral oxidative metabolism during neonatal seizures following hypoxic-ischemic brain injury[J].Front Pediatr，2016，4（1）：83.

[13]LAERHOVEN H，HAAN TR，OFFRINGA M，et al.Prognostic tests in term neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy：a systematic review[J].Pediatrics，2013，131（1）：88-98.

[14]AWAL MA，LAI MM，AZEMI G，et al.EEG background features that predict outcome in term neonates with hypoxic ischaemic encephalopathy：a structured review[J].Clin Neurophysiol，2016，127（1）：285-296.

[15]NATALUCCI G，ROUSSON V，BUCHER HU，et al.Delayed cyclic activity development on early amplitude-integrated EEG in the preterm infant with brain lesions[J].Neonatology，2013，103（2）：134-140.

[16]RHIE S，CHAE KY，JO HS，et al.Sleep-wake cycle on amplitude-integrated EEG and neuroimage outcomes in newborns[J].Ital J Pediatr，2016，42（1）：85.

[17]DUNNE JM，WERTHEIM D，CLARKE P.Automated electroencephalographic discontinuity in cooled newborns predicts cerebral MRI and neurodevelopmental outcome[J].Arch Dis Child-Fetal，2017，102（1）：F58-64.

[18]CSEKO AJ，BANGO M，LAKATOS P，et al.Accuracy of amplitude-integrated electroencephalography in the prediction of neurodevelopmental outcome in asphyxiated infants receiving hypothermia treatment[J].Acta Paediatr，2013，102（7）：707-711.

[19]SKRANES JH，LOHAUGEN G，SCHUMACHER EM，et al.Amplitude-Integrated Electroencephalography Improves the Identification of Infants with Encephalopathy for Therapeutic Hypothermia and Predicts Neurodevelopmental Outcomes at 2 Years of Age[J].J Pediatr，2017，187（1）：34-42.

[20]HALIS H，ERGIN H，KOSELER A，et al.The role of UGT1A1 promoter polymorphism and exon-1 mutations in neonataljaundice[J].Matern Fetal Neonatal Med，2017，14（1）：1-7.

[21]罗芳，林慧佳，鲍毓，等.新生儿胆红素脑病急性期脑功能监测[J].中华儿科杂志，2013，51（3）：221-226.

[22]ZHANG L，ZHOU Y，LI X，et al.Hyperbilirubinemia influences sleepwake cycles of term newborns in a non-linear manner[J].PLoS One，2017，12（1）：e0169783.

[23]卢伟能，周艳霞，荣箫，等.经外周动静脉全自动换血术治疗高胆红素血症新生儿前后脑电活动的变化[J].中国实用儿科临床杂志，2016，31（12）：919-922.

[24]杨磊，徐巍，严超英.早产儿颅内出血振幅整合脑电图背景模式及睡眠觉醒周期的特点[J].中国当代儿科杂志，2016，18（10）：965-970.

[25]TEMKO A，MARNANE W，BOYLAN G，et al.Neonatal EEG audification for seizure detection[J].Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc，2014，2014（1）：4451-4454.

[26]GLASS HC，WUSTHOFF CJ，SHELLHAAS RA.Amplitude-integrated electro-encephalography：the child neurologist′s perspective[J].J Child Neurol，2013，28（10）：1342-1350.

[27]WATANABE K.Neurophysiological aspects of neonatal seizures[J].Brain Dev，2014，36（5）：363-371.

[28]SHELLHAAS RA.Continuous long-term electroencephalography：the gold standard for neonatal seizure diagnosis[J].Seminars Fetal Neonatal Med，2015，20（3）：149-153.

[29]ABEND NS，TOPJIAN AA，WILLIAMS S.How much does it cost to identify a critically ill child experiencing electrographic seizures[J].J Clin Neurophysiol，2015，32（3）：257-264.

[30]BRUNS N，DRANSFELD F，HUNING B，et al.Comparison of two common aEEG classifications for the prediction of neurodevelopmental outcome in preterm infants[J].Eur J Pediatr，2017，176（2）：163-171.

[31]GRIESMAIER E，ENOT DP，BACHMANN M，et al.Systematic characterization of amplitude-integrated EEG signals for monitoring the preterm brain[J].Pediatr Res，2013，73（2）：226-235.

[32]罗芳，林慧佳，王陈红，等.振幅整合脑电图对新生儿重症监护病房神经系统高风险危重患儿的脑功能监测意义[J].中华儿科杂志，2013，51（8）：614-620.

[33]郭志梅，刘芳，周春风，等.新生儿低血糖脑损伤振幅整合脑电图特征研究[J].临床儿科杂志，2013，31（11）：1019-1023.

[34]陈敏霞，周伟，唐娟.不同病原所致新生儿细菌性脑膜炎急性期脑功能评估[J].中华实用儿科临床杂志，2016，31（12）：915-918.

[35]HORST HJ，OLFFEN M，REMMELTS HJ，et al.The prognostic value of amplitude integrated EEG in neonatal sepsis and/or meningitis[J].Acta Paediatr，2010，99（2）：194-200.