妊娠期糖尿病母亲新生儿常见检测异常指标

王蓬春，王 琨，王 斌，王 怡,杨 梅

(1. 河北省保定市第一中心医院，河北 保定 071000；2. 河北省保定市清苑区妇幼保健院，河北 保定 071000)

妊娠期糖尿病(GDM)指妊娠时首次发生或发现的引起糖代谢异常的疾病，是妊娠期常见的并发症之一。随着经济的发展，社会进步和人们生活方式的改变，GDM母亲越来越多，成为威胁母儿健康的严重疾病之一。GDM为妊娠期代谢紊乱性疾病，孕母血糖增高，可致母亲及胎儿机体内分泌环境紊乱，引起所生新生儿出现低血糖、巨大儿、低钙血症、呼吸窘迫综合征、红细胞增多症、高胆红素血症、心肌病等一系列并发症，严重影响新生儿健康，受到医护工作者高度重视。临床通过研究检测多项指标分析GDM孕母所生新生儿的内分泌环境状态，评估患儿生后健康状况，评测并发症的发病率。本文通过总结近年来有关糖尿病母亲的新生儿内分泌相关指标的研究进展，为临床诊断治疗提供基础理论依据。

1 胰岛素

GDM母亲的新生儿最常见并发症为低血糖。葡萄糖是人体内重要的供能物质,低血糖可造成新生儿体内能量供应缺乏,致脑细胞能量代谢失调,影响脑细胞代谢和发育而造成脑损害,甚至是不可逆损伤。新生儿低血糖症的危险较大，必须迅速控制症状，提高血糖至正常水平。目前合并有糖尿病的产妇越来越多,GDM母亲血糖水平高，且葡萄糖可以通过胎盘，故导致胎儿处于高血糖状态，刺激胎儿胰岛B细胞增殖引起持续高胰岛素血症[1]。生后随着脐带的结扎而终止了葡萄糖供应,婴儿仍处于高胰岛素状态，导致低血糖发生。生后新生儿低血糖发病出现早，程度重、恢复慢，与其高胰岛素状态相关。胎儿期高胰岛素血症促使合成代谢旺盛，氨基酸摄取增多，组织蛋白合成加快，降低脂解，导致胎儿体质量增加，成为巨大儿。路燕荣等[2]的研究证实GDM巨大儿及非GDM巨大儿血清胰岛素水平均明显升高，且GDM巨大儿胰岛素水平更高，表明高胰岛素血症与巨大儿相关。胎儿期高胰岛素状态干扰成纤维细胞-肺泡因子，导致胎肺Ⅱ型细胞表面活性物质减少，胎肺发育受阻，使新生儿呼吸窘迫综合征的发生率增加。 胎儿心脏胰岛素受体含量丰富，高胰岛素状态使心肌糖原、蛋白质、脂肪合成增加，高胰岛素血症亦可通过诱导心肌弹力蛋白Titin磷酸化改变其结构而导致心肌肥厚[3]。综合上述GDM母亲高血糖状态导致胎儿及新生儿高胰岛素状态及其胰岛素抵抗与生后新生儿出现的并发症密切相关，推测可通过生后监测新生儿胰岛素水平评测其健康状况，但有待进一步研究。

2 C肽

C肽由胰岛B细胞分泌，在胰岛B细胞，1分子量胰岛素原裂解为1分子量胰岛素和1分子量C肽，因 C肽外周血中降解较胰岛素慢，不受胰岛素抗体影响，所以检测血C肽比胰岛素更能正确反应内源性胰岛B细胞的分泌功能。Wayenberg等[4]研究指出新生儿低血糖发生时C肽、胰岛素水平较正常增高，朱伟娜等[5]的研究显示低血糖患儿胰岛素水平及C肽水平之间相关性呈正相关，且与低血糖程度及持续时间有相关性，而C肽不受葡萄糖治疗的影响。因此临床可通过检测C肽水平反映GDM母亲的新生儿胰岛B细胞的分泌功能。

3 糖化血红蛋白与糖化血清白蛋白

糖化血红蛋白是人体血液中红细胞内的血红蛋白与血糖结合的产物。血糖和血红蛋白结合生成糖化血红蛋白是不可逆反应，并与血糖浓度成正比，对于新生儿，由于胎儿红细胞寿命约90 d，故糖化血红蛋白基本可以反应近90 d体内血糖水平，且不受短时血糖波动影响，但由于胎儿红细胞易受其他影响发生破坏，故一定程度上影响结果准确性。糖化血清白蛋白是葡萄糖通过非酶促糖化反应与白蛋白和其他蛋白分子N未端发生反应结合形成酮胺类物质，它代表体内白蛋白的糖化作用，其水平与血糖浓度成正比。由于血清白蛋白的半衰期约21 d，糖化血清蛋白测定可有效反映患者过去2～3周内平均血糖水平，而且不受当时血糖浓度的影响。依据糖化血清白蛋白上述特点推测新生儿生后1 h内糖化血清白蛋白水平测定，应在一定程度上反应胎儿出生前2～3周内平均血糖水平。综合糖化血红蛋白及糖化血清白蛋白的比较，虽然糖化血红蛋白可以反应更长时间血糖平均水平，但由于新生儿红细胞特点，其稳定性低于糖化血清白蛋白。目前对于糖化血红白蛋白及糖化血清白蛋白与妊娠糖尿病相关性意义。国内已有很多研究报道，但目前尚无更多糖化血红蛋白及糖化血清白蛋白与新生儿低血糖相关性分析，由于糖化血红蛋白及糖化血清白蛋白能反应一段时间内血糖的平均水平，联合胰岛素检测，可以更好地分析GDM母亲新生儿在宫内对于内分泌影响的程度，但目前相关研究极少，有待进一步研究、讨论。

4 胰岛素样生长因子-Ⅰ(IGF)

IGF-Ⅰ是由70个氨基酸组成的单链多肽因子，其相对分子量为7649，由生长激素(GH)刺激肝脏分泌，可促进有丝分裂、刺激DNA、RNA合成和细胞增殖作用，IGF-Ⅰ对骨、肌肉以及全身脏器的生长有重要作用。糖尿病母亲胎儿宫内高血糖环境可能激活血糖-胰岛素-胰岛素样生长因子轴，胰岛素及IGF的增多共同导致了胎儿过度生长发育，导致巨大儿。IGF-Ⅰ是重要的心源性激素，高IGF-Ⅰ状态可增强心肌细胞DNA合成及有丝分裂，促进细胞增生，形成心肌肥厚。牟春笋等[6]研究显示GDM母亲的新生儿IGF-Ⅰ水平明显高于母亲血糖正常组，且IGF-Ⅰ水平与室间隔厚度(IVS)呈正相关。故IGF-I检测水平高低可以作为有效反应GDM母亲对于新生儿宫内影响程度的指标之一。

5 胰高血糖素

胰高血糖素是由29个氨基酸组成的一种多肽激素，主要由胰岛A细胞分泌，生物作用与胰岛素作用相反，是一种促进分解代谢的激素，分解糖原，促进糖异生、使酮体生成增多、加快脂肪代谢。其与生长激素、皮质醇均为胰岛素抵抗素。可用于治疗高胰岛素血症相关性顽固性低血糖新生儿。李慧竹等[7]研究显示早产儿低血糖组血清胰高血糖素水平明显降低，与足月儿血糖正常组差异有统计学意义。目前并无GDM母亲所生的低血糖患儿血清胰高血糖素水平的评测研究。

6 皮质醇

皮质醇是由肾上腺皮质束状带分泌的主要糖皮质激素，调节体内物质代谢水平，抑制脂肪合成，增加分解，抑制蛋白质的合成，促进蛋白质分解，促进糖异生和糖原分解，拮抗胰岛素的作用，是升血糖激素。其水平可受应激状态的影响而升高。妊娠对母体来说是一种应激状态，母体内升高的皮质醇可促进母体脂肪和蛋白质分解，为母体及胎儿提供能量。黄慧等[8]的研究显示糖尿病母亲新生儿脐血皮质醇水平明显高于对照组，提示胎儿期高皮质醇状态，可永久性地改变某些器官。但皮质醇增高机制及对胎儿的作用影响相关研究还很少，需进一步研究。

7 脂肪因子

脂肪因子是由脂肪组织分泌的生物活性因子，研究发现，脂肪组织能够合成分泌多种脂肪因子，如瘦素、抵抗素、网膜素、内脂素、视黄醇结合蛋白4、脂联素等，不仅参与调控代谢、神经内分泌、免疫等功能活动，而且还与胎儿生长发育有关。近年来有诸多研究反映脂肪因子与妊娠糖尿病的关系。

7.1瘦素 瘦素是由脂肪组织细胞分泌的蛋白质类激素，瘦素广泛表达于全身各器官组织中，在胎盘、胎儿软骨、骨骼、毛囊等部位都有表达。瘦素具有广泛的生理作用，主要作用于下丘脑的代谢调节中枢，发挥抑制食欲，增加能量消耗，减少脂肪贮存，在脂肪代谢中发挥重要作用。GDM母亲的新生儿高胰岛素血症状态促进葡萄糖的利用和转化，使脂肪合成增加，瘦素分泌增加，负反馈作用于下丘脑瘦素受体，抑制神经肽Y(NPY)的基因表达，通过激活胰岛B细胞膜三磷酸腺苷依赖钾离子通道(KATP)抑制胰岛素分泌，以拮抗高胰岛素血症。因此，胎儿及新生儿高瘦素水平是高胰岛素血症反馈性调节的结果，反映GDM患儿存在高胰岛素血症。瘦素可通过刺激下丘脑及垂体分泌生长激素释放激素及生长激素，发挥其促进生长的作用，同时生长激素拮抗胰岛素。近年来研究表明，瘦素可能参与了胎儿生长发育的过程。代谢紊乱是引起胎儿肥胖的主要原因。一方面是高血糖的刺激作用:母亲过多的血糖可通过胎盘进入胎儿体内,刺激胎儿胰岛β细胞的增生,胰岛素分泌增多,引起胎儿的高胰岛素血症,活化氨基酸转移系统,促进蛋白质的合成,抑制脂解作用,促使脂肪及糖原在胎儿各组织中的沉积,导致胎儿肥胖。另一方面是瘦素的调节作用:瘦素与胎儿生长发育和体脂贮存有关,脐血瘦素水平是妊娠期调节胎儿生长的信号,瘦素可直接或间接通过胰岛素来调节胎儿宫内生长。GDM影响胎儿—胎盘瘦素代谢的机制与孕妇糖代谢改变以及高胰岛素血症有关。胎儿的高胰岛素血症刺激胎盘产生、分泌更多的瘦素。有研究发现胰岛素可以促进脂肪组织中瘦素mRNA的表达,低胰岛素血症时,脂肪组织瘦素mRNA的表达水平下降[9]。妊娠期胎儿胰岛素水平升高,不仅可增加脂肪组织瘦素mRNA的表达,亦可以上调胎盘组织瘦素mRNA的表达,促使胎盘组织合成、分泌瘦素,进入胎儿血中,导致胎儿血中瘦素水平升高。胎儿体内瘦素传递胎儿生长发育和体脂贮存含量的信号到下丘脑,由于瘦素抵抗,下丘脑瘦素受体对瘦素不敏感,瘦素不能发挥作用,瘦素水平升高,导致胎儿过度生长,甚至成为巨大儿。相关研究显示：GDM母亲新生儿脐血瘦素水平与正常新生儿脐血瘦素水平有显著提高，且脐血瘦素浓度与体质量相关，提示瘦素可提高糖尿病母亲新生儿脂肪积累。

7.2抵抗素 抵抗素是一种脂肪细胞分泌的富含半胱氨酸的多肽类物质，参与机体能量代谢，尤其对脂肪代谢起调节作用，具有胰岛素抵抗作用。抵抗素主要由脂肪组织及外周单核细胞、巨噬细胞表达。抵抗素主要通过胰岛素级联信号的抑制因子，尤其是通过上调细胞因子信号转导抑制因子3(SOCS3)损伤胰岛素的信号转导系统，进而调控胰岛素介导的葡萄糖转运过程，并通过多种机制抑制肝脏、骨骼肌和脂肪组织对胰岛素的敏感性，导致胰岛素抵抗，同时还可抑制前脂肪细胞分化，抑制脂肪合成。抵抗素通过AMP激活蛋白激酶途径，使肝脏内糖异生作用酶类表达增加，从而增加葡萄糖的生成，又通过降低肌肉及脂肪组织的利用升高血糖。有研究报道，抵抗素可以直接引起活性氧自由基产生增加，还可以通过影响线粒体的功能引起氧化应激加重，因此抵抗素和氧化应激之间很可能存在相互作用[10]。关于抵抗素调控胎儿生长发育的具体机制，目前认为，抵抗素可诱导血管内皮细胞生长因子产生，促进绒毛膜细胞侵袭，并影响胎盘血管发育。此外，胎儿体内过高的抵抗素水平引起胰岛素抵抗及高胰岛素血症，导致脂肪沉积以及蛋白质的合成而发生巨大儿。抵抗素还可通过多种途径影响胎儿脂代谢，血清抵抗素水平升高可引起胎儿体内血脂代谢紊乱，促进脂肪沉积，尤其是增加皮下脂肪厚度。现已证实，在妊娠晚期，尤其是妊娠最后几周，胎儿体内的抵抗素水平会明显升高，而此时也正是胎儿体脂增加的时机，故推测抵抗素参与胎儿血脂代谢调节，维持胎儿体质量稳定，如果此时抵抗素过度升高，胎儿血脂代谢紊乱，脂肪异常堆积，则可导致巨大儿。陈宝昌等[11]研究显示糖尿病母儿脐血抵抗素含量与出生体质量成负相关。分析原因可能抵抗素的低水平减少了对脂肪组织的抑制作用，促使脂肪组织在机体过量生成，糖尿病母儿多为巨大儿。但相关机制尚未完全明确。但表明糖尿病新生儿生后很快发生低血糖可能与血清存在较低水平抵抗素有关。

7.3脂联素 脂联素是近年来新发现的一种脂肪细胞表达的细胞因子，它以内分泌方式循环于血液中，参与调节葡萄糖、脂肪酸代谢及抵抗炎症反应等生命活动。新生儿脂联素主要来源于自身脂肪组织，具有增加胰岛素敏感性、抗炎、促进脂肪酸β-氧化的作用，对胎儿宫内发育及新生儿生长发育起调节作用[12]。有研究表明，新生儿脐血脂联素与出生BMI呈正相关，且脐血脂联素水平明显高于儿童和成人[13]，说明脂联素可以反映胎儿体内脂肪的发育情况。其增加胰岛素敏感性机制可能是脂联素在肌肉组织及肝脏中激活AMPK，AMPK抑制乙酰辅酶A羧化酶的活性进而抑制脂肪酸合成，促进线粒体内的脂肪酸β氧化，减少糖异生的原料，同时减少糖异生酶表达，使肝脏葡萄糖产生减少，葡萄糖转运体24基因表达增加，抑制脂肪组织TNF-α信号传导而提高胰岛素敏感性。Kajantie等[14]发现，从胎龄24周到足月产，新生儿脐血脂联素浓度逐渐升高，在早产儿，胎龄每增加1周，脂联素浓度增加43%，而足月儿则增加21%，说明脐血脂联素水平主要来源于胎儿自身的脂肪。Kalampokas等[15]及Mohamed等[16]研究显示妊娠期糖尿病母亲胎盘脂联素基因mRNA表达水平显著低于正常对照组，提示妊娠期母亲内分泌环境的变化可通过胎盘影响胎儿的生长发育。研究显示，脐血脂联素水平与瘦素水平呈正相关，且两者都与BMI呈正相关，说明脂联素与瘦素共同参与了人体的脂肪代谢。脐血高脂联素浓度与胎儿的生长发育、特别是在妊娠晚期促进胎儿的生长发育中具有重要作用，其水平可以作为衡量胎儿体内脂肪贮备及胎儿或新生儿营养状态的指标。如果脂联素代谢异常则会引起胎儿宫内生长发育异常。但对于脂联素在新生儿和胎儿期的研究尚处于起始阶段，其作用机制尚不完全清楚，很多观点尚有争议，有待进一步探讨。随着脂联素相关研究的深入，其临床应用有望成为预防和治疗新生儿某些疾病的有效手段。

7.4网膜素 血清网膜素-1是一种新近发现的细胞因子，由人体脂肪组织中的血管基质细胞特异性分泌表达，参与多种疾病的病理生理过程。网膜素曾被命名为内凝集素1、肠乳铁蛋白因子或呋喃半乳糖结合凝集素等，由313个氨基酸组成。人网膜素基因定位于染色体1q22-q23，该区域已在不同种族人群证实与糖尿病的发生相关。网膜素的mRNA主要表达于内脏脂肪组织的基质血管，皮下脂肪组织和成熟的脂肪细胞甚少表达，其他部位如心外膜脂肪、胸腺、小肠和结肠等部位亦可表达。相关研究发现，妊娠期糖尿病(GDM)孕妇血清网膜素-1水平明显低于正常孕妇，肥胖的GDM孕妇血清网膜素-1水平更低，且低水平网膜素-1的GDM产妇巨大儿发生率明显增加[17-19]，但关于GDM及肥胖孕妇血清低水平网膜素-1影响胎儿宫内生长发育的机制目前尚不清楚。新生儿血清、脐血、产妇血清网膜素-1水平的相关性、胎盘网膜素-1如何表达的相关研究尚少，需要进一步研究。

7.5内脂素 内脂素是由473个氨基酸组成的高度保守的多肽，在脂肪组织、心脏、脾、肺、肝、肾、胰腺、大脑、骨髓、胎膜、肌肉组织、活化的淋巴细胞、巨噬细胞、羊膜上皮细胞及胸腺等均有表达，其表达过程受多种因素影响。内脂素具有参与炎症应答、类胰岛素作用、调节糖脂代谢、延缓中性粒细胞凋亡并且具有自分泌和旁分泌的功能，在肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病以及其他代谢异常疾病中扮演重要角色。Briana等[20]动态测定40例正常单胎足月胎儿及其出生后第1天和第4天血清内脂素水平发现，胎儿脐血及新生儿血清内脂素水平与出生体质量呈显著正相关，提示内脂素对于胎儿生长发挥重要调节作用，如果脐血内脂素水平异常升高，胎儿脂肪沉积增加，最终导致巨大儿。他们同时还检测了胰岛素样生长因子-1(IGF-1)和胰岛素水平，发现内脂素对新生儿体质量的这种调节作用和IGF-1、胰岛素水平不相关，是独立于IGF-1和胰岛素的生物学效应之外的。孕妇血清高水平的内脂素可以导致产妇血糖升高以及肥胖，脐血内脂素水平与新生儿体质量呈正相关，但是脐血内脂素水平与GDM及肥胖产妇血清内脂素水平之间的关系尚不清楚。

8 脂质运载蛋白-2

脂质运载蛋白-2(LCN-2)又名中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)，是由脂肪细胞和多种上皮细胞分泌的一种分泌蛋白，分子量约为25 kDa[21]。脂质运载蛋白-2是由178个氨基酸残基组成的分泌型糖蛋白，是细胞因子，在中性粒细胞、巨噬细胞等均有表达，在人体各种组织中均有分布，在肝脏、肾脏、脂肪组织中也均有表达，参与调节糖脂代谢的相关基因表达[22]，但具体机制尚不明了。Law等[23]实验显示，脂质运载蛋白-2基因敲除的小鼠胰岛素水平降低，胰岛素敏感上升，空腹血糖下降。Guo等[24]研究认为高血糖、肥胖刺激可促进脂肪细胞中脂质运载蛋白-2的表达。路燕荣等[2]研究GDM巨大儿及非GDM巨大儿血清脂质运载蛋白-2均明显升高。分析GDM巨大儿宫内血糖水平升高提高了脂肪细胞中脂质运载蛋白-2的表达，同时降低胰岛素敏感性且使其水平升高，促进蛋白质、脂肪合成，导致巨大儿产生。但相关研究较少，尚需进一步研究证实。

9 小 结

近年来，妊娠合并糖尿病的发病率呈逐年上升趋势。据国外文献报道，妊娠合并糖尿病约占孕妇的10%，除少数怀孕前就患有糖尿病外，多数是怀孕引起的。妊娠期糖尿病母亲机体内分泌紊乱，均可通过直接或间接影响胎儿内分泌环境，直至影响出生后新生儿机能调节紊乱，出现一系列合并症，造成多个机能指标的异常变化，影响新生儿的健康，除了大家比较熟悉的高胰岛素症、低血糖等，还会影响多个生化指标的异常改变，有一些生化指标，诸如对C肽、脂肪因子等的研究目前有了一定的相关结论及探讨，但有一些目前仍处于初始阶段甚至是几乎无相关研究。但是，妊娠糖尿病母亲对胎儿的影响是非常巨大、非常严重的，需要我们更加全面的研究才能更好地指导我们对于糖尿病母儿的治疗甚至是对糖尿病孕妇孕期有利于胎儿生长发育有益的指导。总之，对于糖尿病母儿异常检测指标的相关研究目前还很不全面、不系统，有待进一步系统深入研究。

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