肥胖对女性生殖健康的影响

张 悦,王蔼明

(1.内蒙古民族大学临床医学院，内蒙古 通辽 028000；2.中国人民解放军海军总医院生殖中心，北京 100048)

肥胖是由于体内脂肪的体积和(或)脂肪细胞数量增加导致的体重增加，或体脂占体重的百分比异常增高，并在某些局部过多沉积脂肪，通常用体质指数(body mass index，BMI)进行判定。我国目前的肥胖评级:正常24kg/m2>BMI≥18.5kg/m2，超重28kg/m2>BMI≥24.0kg/m2，肥胖BMI≥28kg/m2。近二十年来，我国超重或肥胖的人群患病率逐年增多，呈流行态势。中国健康营养调查数据显示[1]，从1993年到2009年的17年间，成人超重/肥胖的患病率从13.4%增长至26.4%，总体呈线性增长。成年人腹型肥胖患病率从18.6%增长至37.4%，平均年增长显著超过超重/肥胖的增长速度。在1993—2012年女性重度肥胖的发病率由15%升至25%[2]。肥胖会引起心脏的疾病、肺脏的疾病、肝脏的疾病、胃肠的疾病,导致糖尿病、胰腺炎、睡眠障碍综合征、癌症等并发症，并可以导致女性月经异常、不孕症等。本文主要介绍肥胖对女性生殖健康的影响及肥胖的治疗。

1 肥胖对于女性生殖健康影响因素

肥胖女性月经失调、排卵障碍、低生育力、不孕及多囊卵巢综合征发病风险升高。肥胖影响体外受精-胚胎移植治疗效果及结局。超重和肥胖女性自然流产和病理产科(妊娠期糖尿病、妊娠期高血压等)发生风险升高。肥胖女性新生儿出生缺陷神经管缺陷、先天性心脏病及唇腭裂等发生风险升高[3]。

脂肪是活跃的内分泌器官，释放脂肪细胞特异因子(瘦素、脂联素)及细胞因子(炎症因子、前炎症因子)，调整人体来适应新陈代谢改变。肥胖的内分泌特点：过量脂肪组织导致持续的能量过剩状态，脂肪组织的信号转导系统调节障碍。

1.1 瘦 素

瘦素是由肥胖基因表达产物，主要由白色脂肪细胞分泌，与脂肪组织量成正比。瘦素具有调节能量代谢和抑制食欲的作用，同时还对生殖轴产生影响。瘦素导致肥胖的原因可能是基因突变导致瘦素分泌量减少，或机体对高浓度的瘦素血症产生抵抗。在人类绝大多数肥胖者没有发现肥胖基因突变引起瘦素缺乏，而是肥胖基因表达增强，血清瘦素水平升高[4]，从而证实人类肥胖者存在瘦素抵抗，瘦素未能发挥正常的生物学功能。瘦素可在多种组织中表达，包括，可通过脑血屏障作用于下丘脑、垂体、卵巢颗粒细胞、子宫内膜，通过内分泌或旁分泌的方式调节生殖功能，参与卵母细胞的成熟过程。

瘦素对于生殖轴的影响与剂量相关。正常情况下瘦素可以促进和激活下丘脑-垂体-卵巢生殖轴，可启动青春期的发育。但过多的瘦素使得下丘脑分泌的促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GNRH)降低，促黄体生成素(luteinizing hormone,LH)脉冲峰幅度下降，并且瘦素也可直接作用于垂体，抑制LH、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)分泌，从而影响卵泡内激素合成导致卵泡募集障碍、卵子质量下降,影响子宫内膜发育。LH分泌异常导致黄体功能障碍，干扰生殖活动，造成不育。KARLSSON在体外受精[5]观察到女性颗粒细胞培养物中，高于100 mg/L剂量的瘦素抑制LH刺激产生雌激素。在多囊卵巢的病人中，高水平瘦素降低了胰岛素生长因子Ⅰ的活性。

1.2 胰岛素抵抗

肥胖的患者尤其是腹型肥胖的患者大多伴有胰岛素抵抗。肥胖胰岛素抵抗主要有两个方面的影响。一是代谢障碍，脂代谢障碍、糖代谢障碍造成血管功能紊乱，从而造成了心血管疾病。一是内分泌的改变，升高的胰岛素作用于肝脏，导致分泌性激素结合球蛋白(sex hormone-binding globulin,SHBG)分泌减少，使得游离的激素活性增高;胰岛素作用于卵巢，使得卵巢源性的雄激素水平增高;高胰岛素血症可作用于肾上腺使得肾上腺源性的雄激素增高，使得雄激素的含量增高，活性增高，导致月经失调以及不孕。研究认为体内存在“脂肪-胰岛素轴”，瘦素在脂肪和胰岛素之间起负反馈作用,由于肥胖患者的瘦素抵抗从而减弱了瘦素对胰岛素分泌的抑制作用，干扰了“脂肪-胰岛素轴”，从而也加重了高胰岛素血症或胰岛素抵抗。另外高胰岛素血症、过量脂肪组织释放大量长链饱和脂肪酸导致氧化反应增加，使得无氧氧化产能的卵泡细胞线粒体、内质网功能障碍。颗粒细胞凋亡、激素合成减少，卵巢局部及卵泡发育微环境受损。

1.3 炎性反应与凝血-纤溶系统

脂肪组织里含有巨噬细胞，巨噬细胞分泌炎性细胞因子(肿瘤坏死因子-α/白介素-6)导致慢性低度炎症状态、异常细胞信号传导，损伤细胞新陈代谢和生理功能。肥胖患者体内C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、白介素-6的升高，及纤溶酶原活物抑制因子-1水平升高(高凝状态),影响生殖系统的生理周期。

2 肥胖对生育力的影响

肥胖女性无论有无排卵，其生育力均低于体重正常女性。肥胖是受孕失败的独立风险因素。35岁以上女性辅助生殖技术(assisted reproductive technology，ART)治疗妊娠率降低，肥胖与高龄在女性不孕症诊疗中的影响相似(相提并论)。VAN DER STEEG研究指出[6]，肥胖可以降低女性排卵率，对于低排卵且BMI大于等于29 kg/m2女性，BMI每升高1 kg/m2，自然妊娠率降低4%。

肥胖影响卵泡的发育、募集、优势化与成熟。肥胖患者胰岛素抵抗导致植入前胚胎产生相似的胰岛素抵抗状态。肥胖也影响宫腔、输卵管环境及降低子宫内膜的容受性。BELLVER[7]曾对9568个赠卵周期分为低体重BMI≤19.9 kg/m2(n=1458；15.2%)、正常体重BMI 20～24.9 kg/m2(n=5706；59.5%)、超重BMI 25～29.9 kg/m2(n=1770；18.5%)和肥胖BMI≥30 kg/m2(n=653；6.8%),结论：胚胎种植率、生化妊娠率、临床妊娠率、双胎妊娠率和活产率随着BMI的增加显著降低。研究中，低体重、正常体重、超重、肥胖的人群，种植率分辨为40.4%，39.9%，38.5%和30.9%，临床妊娠率分别是56.9%、55.9%、54.3%和45.3%,活产率分别是38.6%、37.9%、34.9%和27.7%，然而临床流产率没有显著的差异。提示：肥胖会降低女性子宫内膜的容受性。同时,受卵者随着年龄增大体重也在增加，表明高龄受捐者女性要控制体重。供卵周期ART治疗中，肥胖影响治疗效果及妊娠结局，其原因是肥胖损害子宫内膜容受性，肥胖女性在自然妊娠及ART治疗(包括供卵)前，建议行减重预处理。

ART治疗过程中，超重或肥胖女性与体重正常女性比较,卵巢刺激后获卵数量和胚胎质量有无差异尚存争议。但是比较明确的是肥胖和超重女性卵巢刺激用药量增多。超重或肥胖女性胚胎着床率或临床妊娠率或活产率均降低。超重或肥胖女性流产率升高。

3 肥胖患者孕前干预与治疗

3.1 体检、筛查

在计划妊娠前对肥胖女性进行体检或相关高危因素筛查,排除或治疗器质性病变。如测血压，行口服葡萄糖耐量实验或胰岛素释放实验，对糖尿病或糖耐量异常或胰岛素抵抗进行筛查;对于高龄女性还要筛查甲状腺功能或抗体筛查甲状腺病变,如甲亢、甲减及甲状腺抗体阳性;对于高雄激素血症，要进行肾上腺疾病检查;对于长期的月经不调，如阴道不规则流血,则要警惕子宫内膜病变。

3.2 控制体重,预防肥胖,改善生育功能和妊娠结局

对于生育要求的女性进行营养咨询或指导，推荐健康的饮食和生活方式。有些专家认为受孕分娩是女性改良生活饮食习惯或更好控制体重的最大动力。对于可实施ART的BMI要求提示:新西兰规定BMI<32 kg/m2的可以做辅助生殖技术，美国诊所有无规定不一定，有规定的诊所也不一样。我们国家并没有规定。

具有临床意义的减重可以使1/3超重或肥胖的女性自然受孕。KORT[8]对于52名BMI≥25 kg/m2的不孕症妇女进行减肥饮食加锻炼指导，体重减轻基础体重10%者，与非减肥不孕女性相比宫腔内人工授精或者体外受精助孕，妊娠率由54%升高88%，活产率由37%升高为71%。并且前者自然妊娠率(35%)明显高于后者(17%)。调整生活方式：如生活规律，睡眠7 h充足，避免熬夜;控制饮食：低糖、高纤维饮食、忌夜宵;增加运动：有氧运动30 min/d，每周至少5次。目前我们认为有意义的减重数是基础体重的5%～10%。有研究认为肥胖夫妇双方共同减肥相比于女性一方减肥，最终减肥效果更好，且有利于提高妊娠率。

药物减重治疗有胰岛素增敏剂：双胍类二甲双胍,噻唑烷二酮类罗格列酮及吡格列酮;脂酶抑制剂奥利司他;胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RAs)利拉鲁肽及艾塞那肽。各种药物作用：二甲双胍是减轻胰岛素抵抗，减轻体重;噻唑烷二酮是减轻胰岛素抵抗减少内脏脂肪;脂酶抑制剂是减轻体重减少内脏脂肪;GLP-1RA减轻胰岛素抵抗，减轻体重，减少内脏脂肪。

外科手术减重原理是限制胃的容量,抑制吸收。国外的标准是重度肥胖BMI≥35 kg/m2有并发症且保守治疗无效做。研究证明手术升高了肥胖超重的患者术后的LH、FSH、孕酮(P)、SHBG、GnRH[9-10]水平,使TSH水平降低[11]。手术后一年或半年患者术后的生殖内分泌不是很稳定，术后12～18个月后(体重下降显著)后可计划妊娠。减肥手术可以改善月经失调：无排卵肥胖女性术后恢复月经者大于70%。对妊娠率或妊娠结局改善尚无定论。我们国家标准BMI≥32 kg/m2，无论是否存在其他合并症(阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、非酒精性脂肪性肝炎、高尿酸血症、多囊卵巢综合征、肾功能异常等)。或当BMI为28～32 kg/m2时，至少符合额外的2个代谢综合征组分，或存在合并症可行外科手术治疗。暂不推荐：BMI为25～28 kg/m2。但如果患者合并腹型肥胖，且至少符合额外的2个代谢综合征组分，可酌情提高手术推荐等级[12]。

综上,超重或肥胖患者通过高瘦素血症或瘦素抵抗、胰岛素抵抗或高胰岛素血症及慢性炎症状态等病理改变干扰生育的各个环节,影响卵母细胞发育、排卵、胚胎质量、子宫内膜容受性、胚胎着床、妊娠结局、及子代健康。孕前干预减重调整生活方式可有效提高生育力，改善妊娠结局。但研究证据有限。外科手术可有效减重并改善月经失调，但对生育的效用尚不确定。

[1] 中国超重肥胖医学营养治疗专家共识编写委员会.中国超重/肥胖医学营养治疗专家共识(2016年版)[J].中国糖尿病杂志,2016,8(9):525-540.

[2] Health Survey for England 2012[EB/OL].[2007-07-25].https://www.gov.uk/government/collections/phe-london-advice-support-and-services.

[3] STOTHARD K J,TENNANT P W,BELL R,et al.Maternal overweight and obesity and the risk of congenital anomalies:a systematic review and meta-analysis[J].JAMA,2009,301(6):636-650.

[4] LÖNNQVIST F,ARNER P,NORDFORS L,et al.Overexpression of the obese (ob) gene in adipose tissue of human obese subjects[J].Nat Med,1995,1(9):950-953.

[5] KARLSSON C,LINDELL K,SVENSSON E,et al.Expression of functional leptin receptors in the human ovary[J].J Clin Endocrinol Metab,1997,82(12):4144-4148.

[6] VAN DER STEEG J W,STEURES P,EIJKEMANS M J,et al.Obesity affects spontaneous pregnancy chances in subfertile,ovulatory women[J].Hum Reprod,2008,23(2):324-328.

[7] BELLVER J,PELLICER A,GARCA-VELASCO J A,et al.Obesity reduces uterine receptivity:clinical experience from 9,587 first cycles of ovum donation with normal weight donors[J].Fertil Steril,2013,100(4):1050-1058.

[8] KORT J D,WINGET C,KIM S H,et al.A retrospective cohort study to evaluate the impact of meaningful weight loss on fertility outcomes in an overweight population with infertility[J].Fertil Steril,2014,101(5):1400-1403.

[9] ROCHESTER D,JAIN A,POLOTSKY A J,et al.Partial recovery of luteal function after bariatric surgery in obese women[J].Fertil Steril,2009,92(4):1410-1415.

[10] MERHI Z O.Impact of bariatric surgery on female reproduction[J].Fertil Steril,2009,92(5):1501-1508.

[11] CHIKUNGUWO S,BRETHAUER S,NIRUJOGI V,et al.Influence of obesity and surgical weight loss on thyroid hormone levels[J].Surg Obes Relat Dis,2007,3(6):631-635.

[12] 中华医学会内分泌学分会.中国2型糖尿病合并肥胖综合管理专家共识[J].中华内分泌代谢杂志,2016,32(8):11-12.