利伐沙班在急性冠脉综合征抗凝治疗中的研究进展

沈治利 综述 李芝峰 审校

(1.重庆医科大学研究生院，重庆永川402160；2.重庆医科大学附属永川医院心血管内科，重庆永川402160)

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)主要分为不稳定型心绞痛(UA)、急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)以及急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)，治疗主要有药物治疗、冠状动脉介入治疗及冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting，CABG)。凝血酶的激活在ACS的血栓形成中起到关键作用[1]，因此抗栓治疗必不可少，双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy，DAPT)是目前ACS抗栓治疗的主流方案，然而由于ASC事件发生后患者血液相对高凝状态可持续至少6个月[2]，因此抗凝治疗也至关重要[1]。加强抗栓治疗往往意味着更高的出血事件发生率，如何在缺血和出血事件之间找到平衡点是心血管内科医生所关注的。

传统口服抗凝药物华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成起到抗凝作用[3]，然而其抗凝效果受到多种食物、药物的影响[4]，服药期间需频繁监测国际标准化比值(INR)，同时存在起效较慢、药物治疗安全窗窄等问题，此外，亚洲人使用华法林颅内出血的风险比白种人更高(HR4.06,95 %CI2.47～6.65,P=0.10)[5]，新型口服抗凝药(new oral anticoagulants，NOAC)基于其更加安全、有效、方便等特点弥补了华法林的不足[6]。

1 利伐沙班的作用机制与药物动力学特点

因子Ⅹa参与形成引起凝血级联的最终共同通道，从而激活凝血酶原形成凝血酶，促进血小板活化。利伐沙班是一种小分子恶唑烷酮衍生物，通过S1和S4的口袋直接且可逆地结合到因子Ⅹa上，并抑制凝血酶活性，从而延长凝血时间[7]。利伐沙班的口服生物利用度为60 %～86 %，血浆浓度达峰时间为2～4 h，半衰期在健康青年人中为5 ～9 h，老年则可达11～13 h[8]。药物主要经肾脏和肝脏代谢，约1/3以原型从尿中排出，另外2/3则通过CYP3A4和CYP2J2酶系统在肝脏中代谢，并通过肝胆通道由粪便排出[9]。

2 利伐沙班的使用现状

在外科领域中，RECORD系列[10-14]大型Ⅲ期临床研究证实，利伐沙班能安全有效地预防全髋关节置换术及全膝关节置换术后患者静脉血栓栓塞事件的发生。在内科应用中，Ⅲ期临床试验EINSTEIN PE[15]提示利伐沙班可作为肺栓塞的替代治疗；ROCKET-AF[16]研究提示利伐沙班可有效防止非瓣膜性心房颤动患者卒中、非中枢神经系统栓塞，以及致死性出血事件的发生。另外，利伐沙班在心力衰竭患者中的研究COMMANDER HF试验也正在进行之中。

2017年的欧洲心脏病学会(ESC)年会上，大型Ⅲ期临床试验COMPASS[17]结果揭晓。该研究始于2013年2月，计划随访5年，在平均随访23个月时，因观察到利伐沙班联合阿司匹林组有着“压倒性疗效”而提前终止。研究表示，低剂量利伐沙班(2.5 mg每日2次)联合常规剂量阿司匹林(100 mg每日1次)的治疗方案尽管会一定程度上增加患者的出血风险，但就综合收益来看，仍可使稳定性冠状动脉粥样硬化患者获益。

3 利伐沙班在ACS患者中的研究

近年来，不少大型随机对照临床试验为利伐沙班在ACS患者抗凝治疗中的应用提供了新证据。

3.1 ATLAS ACS-TIMI 46试验

ATLAS ACS-心肌梗死溶栓治疗临床试验(Thrombolysis in Myocardial Infarction,TIMI) 46[18]是一项大型随机双盲试验，结果由2008年美国心脏学会(American Heart Association，AHA)公布，研究评估了不同剂量的利伐沙班用于ACS患者抗凝治疗的有效性和安全性，旨在选择出最佳用药剂量和给药方式。该试验共纳入3 491例近期发生ACS、目前处于稳定期的患者，其中STEMI占52%，NSTEMI占30.6%，UA占17.4%，调查人员依据受试者实际情况将其分为阿司匹林单药治疗(n=761)和阿司匹林+氯吡格雷双联治疗(n=2 730)两层，并在此基础上随机分为利伐沙班组和安慰剂组，其中利伐沙班组在总日剂量(5～20 mg)相同的前提下，又分为每日给药1次和每日给药2次两种给药方式。治疗过程中每30 d对受试者进行一次观察，总疗程为6个月，主要安全终点定义为临床主要出血事件，包括大出血、轻微出血以及需医疗救助的出血，主要疗效终点为死亡、心肌梗死、卒中及6个月内需进行血运重建的严重缺血事件。

研究结果提示，利伐沙班的出血风险呈明显的剂量依赖性，但并未增加致命性出血风险，与安慰剂相比，利伐沙班每日5 mg、每日10 mg、每日15 mg和每日20 mg的出血事件发生率依次递增(效应指标分别为HR2.21，95%CI1.25～3.91；HR3.35，95%CI2.31～4.87；HR3.60，95%CI2.32～5.58；HR5.06,95%CI3.45～7.42)。其中利伐沙班每日给药1次与每日给药2次两种给药方式在临床大出血发生率上无明显差异(12.1% vs 11.3%)。

在主要疗效终点方面，与安慰剂相比，利伐沙班可一定程度上降低近期发生ACS的患者主要疗效终点事件发生率(5.6% vs 7.0 %;HR=0.79，95%CI0.60～1.05,P=0.10)，其中，2.5 mg每日2次和5 mg每日2次剂量组表现出了最佳有效性以及安全性,虽然利伐沙班每日给药2次和每日给药1次在临床上出血风险并无明显差异，但每日2次的给药方式在药代动力学和药效方面都更加稳定，因此，进一步的研究选择了利伐沙班2.5 mg每日2次和5 mg每日2次给药的方案进行。

3.2 ATLAS ACS 2-TIMI 51试验

在ATLAS ACS-TIMI 46试验研究的基础上，研究人员进行了Ⅲ期临床研究ATLAS ACS 2-TIMI 51[19]试验，结果在2011年AHA上公布。此次试验对利伐沙班2.5 mg每日2次和5 mg每日2次两种给药方案在近期发生ACS的患者的治疗效果进行了评估，旨在确定一种低剂量且有效的方案。此次试验共纳入15 526 例7 d内发生ACS，且病情已稳定的患者，其中 STEMI占50.3%，NSTEMI占25.6%，UA占24.0%，并根据是否服用氯吡格雷分层，其中所有患者均服用标准剂量阿司匹林，另外有93%的患者同时服用氯吡格雷，将其随机分成利伐沙班2.5 mg 每日2次、利伐沙班5 mg每日2次和安慰剂三组，于第4周和第12周分别进行一次随访，之后每12周随访一次，平均随访时间为13.1个月，最长随访时间为31个月。主要安全性终点为非CABG相关的TIMI大出血，主要疗效终点为心源性死亡、心肌梗死以及缺血性、出血性或不明原因导致的卒中，次要疗效终点为全因死亡、心肌梗死和卒中。

从药物安全性方面来看，利伐沙班组与安慰剂相比，增加了非CABG相关大出血(2.1% vs 0.6%;HR=3.96,95%CI2.46 ～6.38,P<0.001)及颅内出血(0.6% vs 0.2%)的风险，但致命性出血风险(0.3% vs 0.2%)的发生率并未增加。其中，2.5 mg每日2次组的非CABG相关大出血(1.8% vs 2.4%)及致命性出血风险(0.1% vs 0.4%)均显著低于5 mg每日2次组。

在主要疗效终点上，利伐沙班组的主要疗效终点事件(8.9% vs 10.7 %;HR=0.84,95%CI0.74～0.96,P=0.008)和次要疗效终点事件(9.2% vs 11.0 %;HR=0.84,95%CI0.74～0.95,P=0.006)发生率均较安慰剂组显著降低，利伐沙班还能减少经皮冠脉介入术(PCI)后患者支架内血栓的形成(2.3% vs 2.9%;HR=0.69,95%CI0.5～0.93,P=0.02)。与安慰剂相比，利伐沙班2.5 mg每日2次组(9.1% vs 10.7%;HR=0.84,95%CI0.72～0.97,P=0.02)与5 mg每日2次组(8.8% vs 10.7%;HR=0.85,95%CI0.73～0.98,P=0.03)均降低了主要疗效终点事件的发生，且2.5 mg每日2次的剂量能减少心源性死亡率(2.7% vs 4.1%;HR=0.66,95%CI0.51～0.86,P=0.002)以及全因死亡率(2.9% vs 4.5%;HR=0.68,95%CI0.53～0.87,P=0.002)，而5 mg每日2次组并未表现出明显的生存率受益。因此，在标准双联抗血小板药物治疗的基础上加用极低剂量的利伐沙班(2.5 mg 每日2次)，可使近期发生ACS的患者受益。

3.3 GEMINI-ACS-1试验

GEMINI-ACS-1[20]是一项基于ATLAS ACS2- TIMI 51研究的随机双盲临床试验，旨在评估与传统的阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板药物相比，不使用阿司匹林，或以极低剂量因子Ⅹa抑制剂替代阿司匹林用于ACS患者抗栓治疗的可行性。研究共纳入3 037例10 d内发生过 ACS的患者，根据受试者实际情况将其分为阿司匹林+氯吡格雷组(n=1 333)和阿司匹林+替格瑞洛组(n=1 704)，双联抗血小板药物疗程均>48 h，最终根据氯吡格雷或替格瑞洛的使用情况，将受试者随机分为利伐沙班(2.5 mg每日2次)+ P2Y12受体抑制剂组(n=1 519)和阿司匹林+P2Y12受体抑制剂组(n=1 518)，总疗程为180～360 d。主要安全终点为非CABG相关的TIMI临床主要出血事件，包括轻微出血、大出血以及需医疗救助的出血。主要疗效终点包括心源性死亡、心肌梗死、卒中及支架内血栓形成。

研究结果表明，利伐沙班组出血事件的发生率与阿司匹林组相比无显著差异(5.0% vs 5.0%;HR=1.09,95 %CI0.80～1.50,P=0.58)。

在主要疗效终点方面，利伐沙班组与阿司匹林组相比在缺血事件的发生上无显著差异(5.0% vs 5.0%;HR=1.06,95%CI0.77～1.46,P=0.73)。其中，阿司匹林+替格瑞洛组复合缺血事件发生率最低，为3.9%。

GEMINI-ACS-1试验与ATLAS ACS系列试验相比，由原有的三联治疗变为二联治疗，并以阴性结果作为主要观察指标，该研究首次应用了低剂量利伐沙班+新型口服抗血小板药物替格瑞洛的方案，结果提示替格瑞洛的出血风险较氯吡格雷高，而二者在缺血性终点事件的发生率上无显著差异。

3.4 应用与指南

现欧洲药监局已批准了利伐沙班用于心肌损伤标志物水平升高的ACS 患者，让利伐沙班成为现阶段唯一获批准用于ACS患者的新型口服抗凝血药物，但美国食品药品监督管理局(FDA)目前仍未批准利伐沙班用于ACS患者，主要原因是研究中失访病例较多，迄今为止利伐沙班已在超过120个国家得到批准使用。2012 年欧洲心脏病学会(ESC)指南提到，对于接受阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板药物治疗，且出血风险较低的STEMI患者，可考虑在双抗基础上加用利伐沙班2.5 mg 每日2次(Ⅱb,B)[21]。2015年ESC指南指出，对于既往无卒中或短暂性脑缺血发作，但处于高缺血风险或低出血风险的NSTEMI患者，在停止胃肠外抗凝药物时可考虑使用利伐沙班2.5 mg每日2次，持续用药1年(Ⅱb,B)[22]。

4 利伐沙班对肝肾功能的影响

利伐沙班约有1/3以原型从尿中排出[9]，Ⅰ期临床试验[23]评估了肾功能受损对利伐沙班(10 mg单次剂量)的药物动力学和安全性的影响，研究以肌酐清除率(creatinine clearance rate，CrCl)作为评估受试者肾功能受损情况的标准，结果表明与肾功能正常的健康受试者相比，轻度(CrCl 50～79 mL/min)、中度(CrCl 30～49 mL/min)和重度(CrCl 15～29 mL/min)肾功能损害的患者，利伐沙班的药时曲线下面积(AUC)分别升高44%、52%和64%。ATLAS ACS-TIMI 46试验结果提示，与肾功能正常的受试者相比，患有轻度或中度肾功能损害的ACS患者服用利伐沙班2.5 mg每日2次，其AUC值分别升高了18%和50%[24]，提示肾功能明显受损的患者服用利伐沙班，可能会对其药物代谢和药效产生影响。欧盟药品补充保护证书(supplement protection certificate)指出，对于轻度或中度肾功能损害(CrCl≥30 mL/min)的患者，无需对利伐沙班的剂量做出调整，对于肾功能严重损害的患者(CrCl 15～29 mL/min)应谨慎用药，不推荐用于CrCl<15 mL/min的患者[9]。

利伐沙班大部分通过肝脏代谢，轻度肝损伤对利伐沙班的药动学或药效学无明显影响，中度肝损伤患者利伐沙班的AUC值显著升高，并且有扩大对因子Ⅹa的抑制效应及延长凝血酶原时间的趋势[25]。因此，与凝血相关的肝脏疾病和出血风险大的患者，包括中度或重度肝损伤(Child-Pugh评分达到B级或C级)的肝硬化患者禁用利伐沙班[9]。

5 小结

以上各项大型临床试验结果提示，利伐沙班在不增加致死性出血风险的前提下，可有效减少ACS患者缺血事件的发生，然而，利伐沙班在离广泛应用于临床ACS患者仍有一段距离。在以上试验中，利伐沙班均被用于病情处于平稳期的ACS患者，目前尚无研究证实在ACS急性期服用利伐沙班是否具有安全性和有效性，并且各项研究结果并未给出一个明确的长远用药方案，对于不同类型的ACS患者，双联抗栓治疗和三联抗栓方案的药物选择以及用药疗程有待进一步研究与探讨；另外，利伐沙班联合新型抗血小板药物，如普拉格雷或替格瑞洛的可行性尚缺乏更有力的临床试验证据；再者，以上研究中均以白种人为主要受试对象，亚洲人所占比例较小，利伐沙班是否像华法林一样，其风险与获益在不同种族之间存在差异。诸如以上问题都有待进一步更为全面严谨的研究证实，除此之外，利伐沙班较华法林价格昂贵，也会一定程度上影响其在临床中的应用。总之，临床医生在为ACS患者制定个体化的抗栓治疗方案时，需结合患者实际情况，评估总体的获益风险比，严格把握患者出血风险和缺血风险之间的平衡，努力为患者提供最佳的治疗方案。