小剂量阿托伐他汀对老年冠心病患者血脂、超敏C反应蛋白和颈动脉斑块的影响

陈金良，邹子扬，宋婷婷，李东华，刘征，刘武岩

动脉粥样硬化（AS）是一种慢性的全身性疾病，其病变主要累及体循环的大中型动脉。研究显示，颈动脉粥样硬化和冠状动脉（冠脉）粥样硬化有一定的联系，通过检测颈动脉内膜和斑块可以间接评估冠脉阻塞程度和冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）风险[1,2]。他汀类药物的调脂作用和对动脉硬化斑块的疗效已经得到证明[3,4]，但临床观察发现，老年人使用推荐剂量（10 mg）以上阿托伐他汀时，转氨酶升高和便秘等不良反应较多见，并且随药物剂量增加而加重[5]，使得他汀类药物在老年人群中的应用有所受限。因此，本研究探讨了5 mg剂量阿托伐他汀对老年冠心病患者颈动脉粥样斑块的疗效、血脂以及超敏C反应蛋白的影响。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 临床资料选取2016年1月～2017年12月于解放军281医院诊断为老年稳定性冠心病伴高脂血症同时经超声检查合并颈动脉粥样硬化斑块的退休军人患者182例为研究对象，排除动脉炎性疾病、肝肾功能障碍和风湿免疫性疾病等。研究对象以抽签法随机分为小剂量组（n=64）、中剂量组（n=60）和大剂量组（n=58）。其中，小剂量组64例，男性43例，女性21例，年龄60～82岁，平均（69.32±8.64）岁；中剂量组60例，男性42例，女性18 例，年龄61～85岁，平均（70.33±9.57）岁；大剂量组58例，男性40例，女性18例，年龄60～82岁，平均（69.93±8.83）岁。三组之间治疗前一般临床资料包括年龄、男女比例、吸烟人数、服用常规冠心病治疗药物之间均无显著性差异（P均＜0.05）。

1.2 治疗方法在冠心病常规治疗的基础上，小剂量组、中剂量组和大剂量组分别给予阿托伐他汀钙片5 mg、10 mg、20 mg，每晚一次口服，疗程6个月。

1.3 观察指标分别于治疗前和治疗后6个月早晨空腹采血检测患者血清总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平。同时应用LOGIQ E9彩色多普勒超声仪对患者进行颈动脉斑块检查[6]，探头频率为10～15 MHz自动变频，患者选择仰卧位，头部偏向对侧大约45°，选择颈动脉长轴断面，检查范围为双侧颈动脉分叉前4 cm至分叉后15 cm处，对颈动脉内-中膜厚度（IMT）进行测量，测量指标选择最大值，并以颈动脉内局限性回声结构突出管腔厚度≥1.3 mm定义为动脉斑块，检测斑块大小、性质（低回声、混合回声、高回声）等。由经验丰富的不知情分组情况的两名超声医师同时确定。并在治疗后2个月和6个月时检测患者血糖和肝功能。

1.4 统计学方法应用SPSS 13.0统计软件进行数据处理。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况182例患者中共159例完成了全程观察，三组的失访患者例数相比，差异无统计学意义。在剔除的病例中，因肌痛停药者5例（中剂量组1例，大剂量组4例），自动调换药物者4例，放弃检测者11例，每组各有1例发生急性心肌梗死。

2.2 三组患者治疗前后血脂及hs-CRP水平治疗前三组患者血脂和hs-CRP水平相比，差异均无统计学意义（P均＞0.05）；治疗后6个月三组患者血脂各项指标及hs-CRP较治疗前均有显著下降（P均＜0.05），且大剂量组优于中剂量组、中剂量组优于小剂量组（P＜0.05），表1。

表1 三组患者治疗前后血脂及血清hs-CRP水平比较（±s）

表1 三组患者治疗前后血脂及血清hs-CRP水平比较（±s）

注：TC：总胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；TG：三酰甘油；hs-CRP：超敏C反应蛋白；与同组治疗前比较，aP＜0.05；与治疗后小剂量组比较，bP＜0.05；与治疗后中剂量组比较，cP＜0.05

组别 时间 n TC（mmol/L） HDL-C（mmol/L） LDL-C（mmol/L） TG（mmol/L） hs-CRP（mg/L）小剂量组 治疗前 64 6.23±2.47 1.07±0.32 4.28±0.87 1.64±1.29 5.84±1.38治疗后 56 5.08±0.96a 1.17±0.45a 3.04±0.46a 1.62±1.21 3.69±1.04a中剂量组 治疗前 60 6.18±2.66 1.09±0.29 4.33±0.79 1.61±1.31 5.72±1.43治疗后 52 4.86±0.37ab 1.17±0.42a 2.84±0.37ab 1.51±1.23ab 3.47±1.12ab大剂量组 治疗前 58 6.23±2.47 1.07±0.39 4.24±0.81 1.66±1.25 5.56±1.51治疗后 51 4.11±0.36abc 1.15±0.47a 2.47±0.34abc 1.46±1.37ab 2.18±1.21abc

2.3 三组患者治疗前后颈动脉粥样硬化斑块变化治疗6个月后，三组患者颈动脉粥样硬化斑块直径、厚度、面积较治疗前均明显缩小，IMT值亦明显降低，差异均具有统计学意义（P均＜0.05）。治疗6个月后，中剂量组、大剂量组斑块各项指标改善情况均明显优于小剂量组（P均＜0.05），但两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），表2。

2.4 不良反应三组患者的不良反应中主要是消化系统症状。大剂量组有7例（12.1%）、中剂量组有4例（6.7%）出现腹胀、纳差，对症处理后缓解，坚持服用至研究结束。大剂量组有9例（15.5%）出现谷丙转氨酶升高，但未超过正常高值3倍，应用保肝药后恢复正常；中剂量组有1例出现谷丙转氨酶升高且超过正常高值3倍，将阿托伐他汀钙减为5 mg，1个月后恢复正常；小剂量组未见谷丙转氨酶升高。大剂量组5例，中剂量组2例发生便秘，给予对症处理后缓解。中剂量组、大剂量组各有1例出现肌痛症状，自动调换药物退出观察。

表2 三组患者治疗前后颈动脉粥样硬化斑块情况比较（±s）

表2 三组患者治疗前后颈动脉粥样硬化斑块情况比较（±s）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05；与治疗后小剂量组比较，bP＜0.05

组别 时间 n 斑块直径（mm） 斑块厚度（mm） 斑块面积（mm2） IMT（mm）小剂量组 治疗前 64 5.89±1.78 2.29±0.47 25.86±8.01 1.63±0.39治疗后 56 4.82±1.61a 1.62±0.35a 23.46±7.13a 1.52±0.55a中剂量组 治疗前 60 5.93±1.81 2.27±0.55 26.07±7.75 1.61±0.48治疗后 52 4.16±1.09ab 1.53±0.41a 22.72±6.94ab 1.44±0.41ab大剂量组 治疗前 58 5.82±1.79 2.31±0.49 26.12±7.86 1.65±0.45治疗后 51 4.03±1.15ab 1.39±0.71ab 22.59±6.82ab 1.49±0.38a

3 讨论

老年患者颈动脉粥样硬化和斑块形成与心脑血管疾病呈正相关，且IMT和颈动脉斑块对于预测心脑血管病的敏感性为84%，特异性为79%[1,6]。由于颈动脉超声检测简便、无创、准确，因此，可通过颈动脉超声监测药物对颈动脉斑块的疗效来对老年人冠状动脉硬化程度和治疗效果进行评估。研究表明，常规剂量阿托伐他汀可显著降低TG、TC和LDL-C浓度，并可通过降低LDL-C水平减少脂质在斑块中的沉积，缩小脂核[7]。同时可有效改善血管内皮功能，增强内皮型一氧化氮合酶等作用，抑制血小板聚集、抑制平滑肌细胞迁移和增殖，促进斑块消退，可通过减少炎性反应及氧化应激反应稳定纤维帽，预防其破裂[8,9]。但长期临床应用发现有导致肝酶升高、便秘和肌痛等副作用，尤其老年人本身肠道蠕动功能减弱，容易加重便秘，降低老年冠心病患者长期服用的依从性[10]。

本研究结果显示，5 mg、10 mg和20 mg剂量的阿托伐他汀均能有效降低老年冠心病合并颈动脉粥样硬化患者TC、TG、LDL-C和hs-CRP水平，升高HDL-C水平，调脂作用强度依次为20 mg组大于10 mg组大于5 mg组，说明阿托伐他汀的调脂作用具有剂量相关性。国外有研究[11]应用阿托伐他汀钙5 mg/d治疗高胆固醇患者，能显著降低TC及白介素-8，并能缩小斑块的厚度。另有应用阿托伐他汀10 mg/d有效治疗高脂血症颈动脉斑块报道[12,13]，早期降脂作用不如（20～40）mg/d，但6个月的长期治疗对LDL-C和颈动脉斑块的影响相当，且副作用明显减少。与既往研究结果一致，本研究中，老年冠心病合并颈动脉斑块患者口服5 mg/d阿托伐他汀治疗6个月后，血TC、LDL-C和hs-CRP均有下降。应用超声观察三组患者阿托伐他汀治疗6个月后颈动脉斑块和IMT的结果显示，三组颈动脉斑块面积、厚度和IMT较治疗前有所减小（P均＜0.05），5 mg剂量组治疗后斑块的改善程度低于其他两个剂量组（P＜0.05），20 mg和10 mg剂量组间差异无显著性（P＞0.05）。尽管小剂量阿托伐他汀对血脂影响不如大剂量者，但从抑制炎症因子水平上看，5 mg阿托伐他汀可使hs-CRP水平明显下降，对动脉粥样硬化的炎症过程及其斑块的发生、发展过程起着重要抑制作用[14]，表明小剂量阿托伐他汀可通过发挥调脂以外的抗炎作用来达到阻止或延缓颈动脉斑块发展的目的。

综上，尽管临床上应用他汀类药物大多数是安全的，但由于老年人常合并多种慢性疾病需要服用多种药物，加之有不同程度的肝、肾功能减退及药代动力学改变，易于发生药物不良反应，因而对老年患者应用他汀类药物要个体化。对于冠心病合并高脂血症颈动脉斑块的老年患者，可首先应用阿托伐他汀20 mg治疗，LDL-C达标后，或发生肝酶升高时可改为10 mg剂量来阻止或延缓颈动脉斑块的发生发展；对于耐受较差者，5 mg/d小剂量阿托伐他汀也能有效降低老年冠心病患者的血脂和炎性因子水平，缩小斑块面积，且药物治疗安全性相对增加。因此，5 mg/d小剂量阿托伐他汀也不失为治疗老年冠心病合并颈动脉斑块患者一种有效而安全的选择。