中药对肠促胰岛素影响的研究进展

王斌，王英月，吴深涛

1.天津中医药大学第一附属医院，天津 300381；2.天津中医药大学，天津 300193

近年来，葡萄糖依赖性地促进胰岛素分泌已成为糖尿病研究和治疗领域的热点。由于肠促胰岛素能使葡萄糖依赖性地促进胰岛素分泌，在临床应用证实安全有效，已成为当下最有前途治疗糖尿病的新手段。近年来，越来越多的中医药治疗糖尿病的方法开始涌现出来，中药通过调节肠促胰岛素的水平进而治疗糖尿病的研究也不断深入，笔者就其相关研究进展综述如下。

1 肠促胰岛素

目前研究的肠促胰岛素主要包含葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)。GIP和GLP-1均为胰高血糖素肽超家族的成员。GIP认为主要由十二指肠和空肠上段的肠内分泌K细胞分泌。GLP-1源于胰高血糖素原前体，大多数GLP-1是由远段肠道如结肠和回肠中的L细胞合成的。GIP调节血糖主要通过与胰腺上的GIP受体结合，通过作用于胰腺α细胞促进胰高血糖素的分泌，达到降糖作用[1]。GIP和GLP-1的信号传导途径是相同并且共用的，GIP可以呈剂量依赖性地促进GLP-1分泌，作用机制可能与蛋白激酶A相关[2]。GLP-1可以提高胰岛β细胞数目，并且可改善细胞的生理状态，可促进葡萄糖依赖性胰岛素的合成与分泌[3]，GLP-1还可作用于胰岛δ细胞，参与抑制胰高血糖素的分泌[4]。GLP-1通过保护β细胞而控制血糖，在不会导致显著低血糖的同时降低血糖[5]。由此可见，GIP、GLP-1水平的变化对调节血糖具有重要作用。

2 中药对肠促胰岛素的影响

目前，大量研究表明中药能通过调节肠促胰岛素水平而达到降糖的目的，而这些研究中，对GLP-1的研究比较广泛，而对GIP的研究还有待进一步提高，部分研究仅表明中药具有降糖效果，对肠促胰岛素的影响具体机制尚不明确。临床一些研究成果如下。

2.1 单味中药研究

2.1.1 水蛭、密蒙花 苗雷[6]从传统中药中筛选DPP-IV抑制剂发现，密蒙花、水蛭确能降低餐后血糖水平，提高小鼠的耐糖能力。根据胰岛素峰值在GLP-1峰值之后，推测水蛭、密蒙花可刺激肠道L细胞分泌GLP-1，并且能够延长GLP-1半衰期，达到降糖效果。

2.1.2 三丫苦 胡向阳等[7]观察三丫苦对高脂饮食胰岛素抵抗大鼠GLP-1mRNA的影响，发现三丫苦组大鼠GLP-1水平与GLP-1mRNA表达均明显升高，但其调控机制及起效的有效组分有待进一步研究。

2.2 中药有效成分

2.2.1 黄连素 大量研究证实黄连素(小檗碱)可促进胰岛素释放，但具体机制尚待研究。吕秋菊等[8]将糖尿病大鼠分组后，由门静脉导管灌服相应药物，测定不同时间段血清GLP-1水平。根据结果推测黄连素可能通过诱导GLP-1释放来间接促进胰岛素分泌，且30 mg黄连素作用最明显，但刺激GLP-1合成分泌的机制有待深入研究。刘文科[9]通过实验发现，黄连素能够促进IEC-6细胞分泌GLP-1，并能够上调GPR119mRNA表达；分别从分子、基因水平印证了黄连素可以促进肠道L细胞分泌GLP-1。

2.2.2 刺五加叶皂苷 (Ass) 李艳君等[10]通过实验发现，Ass可刺激T2DM大鼠空腹及餐后GLP-1分泌，而对正常大鼠无明显影响，其机制可能与调节中枢神经及调节垂体-肾上腺皮质系统分泌有关。杨扬等[11]的动物试验进一步证实Ass可增强葡萄糖刺激的GLP-1分泌，并探讨其机制可能为一方面可能是Ass通过调节中枢神经系统来影响GLP-1的分泌过程，另一方面通过调节内分泌系统，增强机体对高血糖刺激的GLP-1分泌能力。

2.2.3 黄芪甲甙 (Asl) 江清林等[12]给Wistar大鼠注射黄芪甲甙溶液发现，不同浓度Asl均可刺激GLP-1的分泌，且存在量效关系；并推测Asl可能是通过提高血浆中cAMP水平，达到促进GLP-1分泌的作用。

2.2.4 大黄素 大黄素是从中药大黄、虎杖中提取的活性成分。周丽嫦等[13]利用高糖培养基培养小鼠肠道肿瘤内分泌细胞株(STC-1)的体外实验显示，大黄素可促进STC-1分泌GLP-1，且呈剂量依赖性；而体内实验也证实大黄素可促进小鼠GLP-1的分泌。

2.2.5 人参皂苷Re 人参皂苷Re是人参的有效成分，具有抑制肠道葡萄糖与脂肪吸收、促进胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗等作用。高钧等[14]给予实验大鼠灌服相应药物4周后发现，人参皂苷Re治疗组大鼠GLP-1水平显著升高。

2.2.6 地黄多糖 蔡春沉等[15]研究表明，不同剂量的地黄多糖均能提高大鼠血清中GLP-1、GIP的水平，认为地黄多糖是通过某种途径增加了GLP-1、GIP的分泌，使其接近正常水平，恢复能量代谢，提高胰岛素水平，从而对肥胖型糖尿病起到治疗作用。

2.2.7 京尼平苷 京尼平苷又名栀子苷。郭莉霞等[16]研究，发现京尼平苷可直接促进INS-1细胞分泌胰岛素，并发现京尼平苷可通过激活GLP-1受体，直接在中低浓度葡萄糖存在的条件下促进胰岛素释放，从而达到降糖效果。

2.2.8 异槲皮苷 张蕾[17]通过实验研究筛选出异槲皮苷，并从实验中发现给药组小鼠体内的GLP-1分泌量明显增高，可达到峰值；异槲皮苷高剂量组和磷酸西格列汀组的小鼠体内胰岛素分泌量明显增多。

2.2.9 金钗石斛总生物碱 (DNLA) DNLA被认为是金钗石斛主要活性成分之一。蔡春容[18]研究显示，DNLA能促进糖尿病模型大鼠胰岛素分泌，减轻胰腺损伤并保护胰岛β细胞功能，可能与其促进GLP-1的分泌和抗炎作用有关，相关机制尚待进一步深入研究。

2.2.10 葫芦巴、石榴皮、鹰嘴豆的水提取物 杨珍珍等[19]通过实验间接证明了新疆产该葫芦巴、石榴皮、鹰嘴豆的提取物可通过抑制DPP-IV活性从而减少GLP-1和GIP等的降解，并可促进胰岛素的分泌，达到有效降低血糖。

2.3 中药复方

2.3.1 传统方剂研究

2.3.1.1 黄连解毒汤 刘晓东等[20]将链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病大鼠随机分组，予以黄连解毒汤2 g/(kg·d)和4 g/(kg·d)灌胃5周，与模型组相比发现，黄连解毒汤组回肠末端和门静脉血浆的GLP-1水平明显提升。由此分析，黄连解毒汤具有调控血糖、增加胰岛素分泌、改善胰岛β细胞功能等作用，起效机制可能源于其促进了GLP-1的合成和分泌。

2.3.1.2 四磨汤 蔺晓源等[21]通过研究发现，四磨汤有效成分组(橙皮苷、乌药醚内酯、槟榔碱、木香烃内酯)胃窦中Obestatin、GLP-1水平和血清中肥胖抑制素(Obestatin)、GLP-1水平的阳性表达均降低，与模型组对比有统计学意义；而与四磨汤组比较，无统计学意义；该研究结果表明四磨汤调控胃肠功能的作用可能与GLP-1的水平有关。

2.3.1.3 七味白术散 何雪薇等[22]通过临床观察，证明以七味白术散为代表的健脾益气化湿类中药能提高患者餐后GLP-1水平，从而降低血糖，并且能够改善患者症状、体征。王昕等[23]通过实验也证明健脾、清热、化湿类中药均可以提高2型糖尿病患者GLP-1水平。

2.3.1.4 葛根芩连汤 武志黔[24]研究发现，葛根芩连汤可增加回肠内GLP-1水平，降低回肠内GIP浓度，因此治疗2型糖尿病可能与GLP-1、GIP的相关机制、改善胰岛功能或胰岛素敏感性作用有关。

2.3.2 现代方剂研究

2.3.2.1 化浊解毒方 根据化浊解毒方主要通过整体调节胃肠功能，改善糖脂代谢角度考虑，其降糖机制可能与“胃-肠-胰岛轴”不谋而合，王斌等[25]研究化浊解毒方对糖尿病模型的大鼠血清GLP-1浓度的影响，发现化浊解毒方可能通过升高空腹及餐后GLP-1水平、胰岛素浓度而降糖。

2.3.2.2 石斛合剂 刘赟等[26]通过石斛合剂调控老年糖尿病大鼠GLP-1的研究，发现低剂量石斛合剂可能是通过在一定时间内，抑制雌性SD大鼠体内GLP-1降解而达到降血糖的作用；高剂量石斛合剂则可能是通过增加GLP-1水平而达到降血糖的目的。

2.3.2.3 健胰方 陶枫等[27]将60例T2DM患者随机分为2组，分别为降糖西药组和加服健胰方(黄芪、黄精、葛根等)实验组；治疗8周后发现，实验组患者空腹血清GLP-1浓度显著提高，空腹及餐后30 min胰高血糖素的浓度降低；根据试验结果，推测健胰方是通过提高血清GLP-1的浓度来抑制胰高血糖素的水平，从而降低血糖。

2.3.2.4 健脾清化方 健脾清化方化裁于《脾胃论》古方补脾胃泻阴火升阳汤，体现了“从脾论治糖尿病”的中医治法。陶枫等[28]给予DM大鼠灌服健脾清化方，治疗1月后发现，治疗组较之对照组更能提高糖尿病模型大鼠空腹状态下血清GLP-1的浓度，因此考虑健脾清化方的降糖机制可能与之相关，但仍需深入研究。

2.3.2.5 益气化浊汤、养阴清热汤 此两首方剂为国家名老中医王晖主任的临床经验方。龚文波等[29]以雄性GK大鼠为研究对象，灌胃4周后发现，两中药组血清GLP-1水平明显增高，益气化浊组第一时相胰岛素分泌亦显著改善，由此证实，益气化浊汤、养阴清热汤治疗糖耐量减低(IGT)是多途径的，与升高GLP-1有关，其分子水平机制有待研究。

2.3.2.6 运脾活血方 张彤等[30]研究运脾活血方对脾虚湿阻型肥胖型2型糖尿病胃肠激素的调节发现，运脾活血方可升高2型糖尿病患者血清GIP和GLP-1水平，考虑该方可能具有促进胰岛细胞增生，延缓胰岛细胞功能衰竭的作用。

2.3.2.7 清热降浊方 此方是仝小林教授针对肥胖2型糖尿病的胃肠实热证，以大黄黄连泻心汤为基础方加味创制的方剂，全方由黄连、苦瓜、大黄、桃仁、苦参、酸枣仁、知母、红曲、陈皮、炮姜组成，具有通腑泄热、降浊消膏功用。刘文科[9]研究证实，清热降浊方对肠道上皮L细胞系IEC-6细胞有促进增殖、抑制凋亡作用，提示肠道上皮内分泌细胞可能是清热降浊方的作用靶点之一；清热降浊方还能够促进肠道上皮L细胞释放GLP-1。从不同水平印证了清热降浊方促进L细胞分泌GLP-1的机制与其促进L细胞表GPR119表达有关。

2.3.2.8 糖胰生2号方 丁美娜[31]通过实验发现，糖胰生2号方(五子衍宗丸为核心药物)能升高糖尿病大鼠的空腹胰岛素水平以及GLP-1的水平，可改善临床症状且较对照组疗效显著。

2.3.2.9 消渴汤 李艳君等[32]研究消渴汤发现，其能明显提高糖尿病大鼠GLP-1含量，降低血糖水平，而对正常大鼠无影响。考虑消渴汤可能是通过对中枢神经系统的双向调节作用、人参等药的适应原样作用、免疫调节作用共同改善了机体的糖代谢紊乱状态，并可能通过非营养因素调节，提高了GLP-1水平，但具体作用机制，仍需进一步实验研究。

3 结语

通过查阅最近几年中医药对GLP-1、GIP水平影响的研究文献，笔者发现中药单药研究停滞不前，鲜有突破。从目前临床研究来看，中药单药、中药有效成分、中药复方均能发挥降糖作用，中药拥有多途径、多环节、多靶点、多方面的作用优势，特别适于糖尿病的治疗。研究证实GLP-1、GIP即肠促胰岛素在中药降糖中发挥了相当重要的作用，但中药方面对GIP水平影响的研究仍然较少，中药促进GLP-1、GIP分泌的具体分子机制尚不十分明确，更多的单味降糖中药机制也需进一步去挖掘。因此，科研工作者可以更多地对这方面进行研究，以便筛选出疗效更好的防治糖尿病中药。

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