颅脑疾病并发消化道出血的临床及病理生理

杨 毅综述，曾可斌审校（重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆 400016）

消化道出血是神经重症监护病房中常见的一种并发症，多见于严重的颅脑疾病，在脑出血、脑梗死、蛛网膜下腔出血、脑创伤、脑肿瘤及颅脑手术后都较为常见。消化道出血发生后可能导致急性贫血、低血容量休克、胃肠功能紊乱，后期易并发低蛋白血症及肺部感染，常预示着较高的死亡率。尽管关于其发生的确切机制尚不明确，但胃酸、胃蛋白酶的释放增加是引起消化道出血的主要原因。此外，胃碱性黏液层的破坏、黏膜再生功能的下降、低灌注及再灌注损伤也扮演了重要的作用。目前，神经重症患者使用质子泵抑制剂预防消化道出血极为普遍，尽管能减少这类患者发生消化道出血的风险，但质子泵抑制剂增加院内获得性肺炎、艰难梭菌感染、心血管不良事件的发生率而存在潜在的不良影响，因此，早期识别消化道出血的风险因素而选择性抑酸治疗显得尤为重要。因此，本文就相关研究进展进行综述，进一步加深对颅脑疾病后消化道出血的临床特点及病理机制的认识。

1 临床特点

1841年，CARL ROKITANSKY最早报道了在颅脑肿瘤患者的胃部可见到溃疡形成，但并未进一步深入研究，以后的相关研究也较少。直到1932年，HARVEY CUSHING报道了11例神经外科患者手术后出现了胃肠道损伤，包括胃肠道溃疡、穿孔、出血，揭示了胃肠道损伤与颅脑疾病存在关系密切[1]。自此，因颅脑疾病并发的胃肠道损伤被熟知为Cushing溃疡。Cushing溃疡并发出血可见于多种颅脑疾病中，如脑肿瘤、脑创伤、颅内感染、脑血管病及其他引起颅内压升高的颅脑病变[2]。颅脑疾病后并发消化道出血一般发生于急性颅脑损伤，特别是在病情急性期1周以内，往往处于疾病的高峰期。通过内镜检查发现，颅脑疾病并发消化道出血最常见的部位为胃部，其次为十二指肠与食管，有时在结直肠中也可见到[3-4]。颅脑疾病后出现消化道出血多可通过内科保守治疗而治愈，但这一并发症往往预示着较高的死亡率，研究发现其死亡率可达50%以上[4-5]。

尽管颅脑疾病后并发消化道出血的概率较高，但颅脑疾病严重程度及颅脑病变的位置都可能影响到这一并发症的发生。颅脑损伤的程度越重，脑水肿及颅内高压往往越明显，当下丘脑及脑干受压或病变直接损伤后，可能影响延髓迷走神经核，导致迷走神经过度激活使胃酸、胃蛋白酶过度释放，从而使发生消化道出血的概率增加[2]。此外，颅脑疾病患者往往处于严重的应激状态，且儿茶酚胺类物质分泌增加可使胃肠道血管收缩，导致胃肠黏膜缺血坏死的发生。在应激状态下，机体内源性糖皮质激素分泌增加使蛋白质分解加速，胃肠道黏膜更新修复受损。另外，颅脑损伤患者中胃肠道的运动障碍、排空功能的下降也会加重胃肠道的损伤，这些因素可能在颅脑疾病后并发消化道出血的过程中扮演综合作用[6]。

2 病理生理

胃肠道具有重要的生理功能，包括维持胃肠道黏膜的完整性、胃酸的分泌、胃肠运动。危重患者中任何一种功能的紊乱都会增加对应激性溃疡和出血的易感性。胃肠道出血的发生的影响因素是多方面的，其主要是胃黏膜保护因素及破坏因素的不平衡所致。胃部重要的保护因子是富含黏液的碳酸氢盐层、表面的糖蛋白基质层、前列腺素，这些保护因素对阻止胃蛋白酶的侵蚀及氢离子渗入起重要的作用。而胃酸、胃蛋白酶、胆汁反流、禁食状态、糖皮质激素、低灌注、再灌注损伤破坏因素可损伤胃肠道黏膜，当其与保护因素不平衡时，可引起消化道出血的发生。

2.1 胃酸与胃蛋白酶 胃酸过度分泌及胃蛋白酶的过度激活，被认为是颅脑损伤后出现消化道出血的主要原因。在严重颅脑疾病后，颅脑病变的直接损伤或继发的脑水肿与颅内高压可影响下丘脑前区内侧的副交感神经皮质下中枢、脑干皮质束、延髓的迷走神经背核之间的纤维联系，破坏神经传导，导致迷走神经过度兴奋可使乙酰胆碱分泌增加，作用于壁细胞上的M3受体，第二信使（如三磷酸肌醇、钙离子）增加，从而刺激氢-钾ATP酶，增加胃酸分泌，而胃酸分泌的高峰期后颅脑疾病后的3～5 d，这也可部分解释大多数颅脑疾病患者一般在1周以内出现消化道出血[6-7]。过度的胃酸分泌使得胃内pH值下降可激活胃蛋白酶原及其他众多的蛋白水解酶的激活也会加重胃肠道黏膜的损伤，进而黏膜的渗透性会改变，从而使氢离子反渗入黏膜下而不受限制，从而导致胃肠道黏膜的进一步损伤，导致出血的发生。因此，临床上常使用质子泵抑制剂与H2受体阻断剂抑制胃酸分泌升高，胃液pH值有利于达到预防或治疗胃肠道出血的作用，而质子泵抑制剂可能更加有效[8]。

2.2 胃碱性黏液层与表皮再生 胃部碳酸氢盐屏障功能的减弱、黏膜表皮再生功能下降、前列腺素合成减少等胃肠道黏膜的保护因素的破坏是发生消化道出血的重要因素。在颅脑损伤的应激状态下，机体自身分泌的糖皮质激素增加，另外，部分神经重症患者使用激素减轻水肿及炎性反应等都会使机体蛋白质分解加速，合成受到抑制，胃肠道黏膜细胞更新减慢，黏膜屏障功能受损，引发胃肠道黏膜的损伤[9]。同时，多种应激源可导致胃黏膜血流量减少直接损伤胃黏膜，同时还可使黏膜ATP储存耗竭，破坏碱性黏液层的产生。此外，因厌氧代谢产物增加、自由基的积累使得黏膜细胞脂质过氧化和膜损伤[10]。正常情况下，胃黏膜表面上皮细胞通过快速增生实现正常细胞的更替。在应激状况下，胃黏膜细胞增殖和脱氧核糖核酸合成减少，部分患者禁食减少了胃黏膜中核糖核酸和蛋白质的合成，若禁食时间长还可以进一步引起胃黏膜萎缩、胃肠道菌群失调、内毒素释放和免疫功能障碍。胃肠道运动障碍、排空功能的下降是危重症患者另一常见的表现，胃窦部蠕动能力下降与胃肠移行性复合运动功能的异常是其可能的原因，这一病理状态在颅脑损伤中这一比例可达到80%[11]。这类患者多伴营养功能障碍，导致低蛋白血症的发生，这会使消化道黏膜水肿而必要的氨基酸及肽类吸收障碍，组织修复及蛋白合成功能下降，也会导致黏膜表皮再生能力下降，不能及时修复受损的胃肠道黏膜，同时因排空延迟导致的胃酸及胃蛋白酶暴露时间延长也会加重胃肠道黏膜的损伤。

2.3 低灌注与再灌注损伤 胃肠道黏膜的完整性依赖于正常的微循环血流系统，其供给黏膜营养物质、去除及中和氢离子及其他潜在有毒有害物质。正常情况下，胃肠道黏膜局部的微循环、持续产生的前列腺素E2（PGE2）和前列环素（PGI2）、胃黏膜的碳酸氢盐层、胃肠道黏膜的不断再生是维持黏膜完整的重要因素[12]。颅脑疾病后患者往往处于严重的应激状态中，此时为了保证心、脑等重要脏器血液供应，胃肠道、皮肤等器官的血流量会明显下降。胃黏膜局部血流量的减少不仅破坏了正常黏膜的功能，还可以直接引起局部胃黏膜缺血性损伤而且损伤后激活的炎性反应也会进一步加重胃肠道黏膜的损伤[13]。严重颅脑病变除可直接影响自主神经中枢外，还因患者常常处于心理、疼痛、尿管、胃管、气管插管或切开等情况下，可使交感−肾上腺髓质轴兴奋性增加，释放大量儿茶酚胺类物质，促使胃肠道血管的平滑肌痉挛收缩、血流量减少及黏膜下动静脉短路开放，导致胃肠黏膜糜烂、坏死和出血的发生。此外，在严重颅脑疾病的应激状态下，肾上腺皮质激素分泌增加，可加强儿茶酚胺类物质对血管的反应，进一步加重胃肠道缺血。胃黏膜缺血可影响胃黏膜的能量代谢，使胃黏膜细胞内ATP明显降低，维持氢离子的渗透梯度的功能受损，氢离子回渗入黏膜内，导致黏膜损伤；此外，因胃黏膜缺血导致表皮细胞再生、修复的速率下降。另外，除了低灌注会引起胃肠道黏膜直接损伤外，再灌注损伤在胃肠道损伤中也起到重要的作用[14]。正常浓度下，一氧化氮可通过维持胃黏膜血流量和灌注及抑制中性粒细胞和血小板聚集来促进黏膜完整性。胃肠道低灌注时可引起一氧化氮合酶的过度生成，导致在再灌注时出现的充血、炎性反应、细胞死亡、氧自由基产生可加重黏膜的损伤[15]。因此，胃肠道黏膜的缺血损伤及再灌注损伤可能在胃肠道黏膜损伤中扮演重要作用。

3 预测因素

颅脑损伤患者出现消化道出血较常见，常预示较高的死亡率。目前，对重症颅脑损伤患者常常预防性使用质子泵抑制剂以预防消化道出血的发生，但质子泵抑制剂可使院内获得性肺炎的发生率及艰难梭菌感染的概率增加，同时还存在增加心血管不良事件发生的风险[16-18]。因此，能够早期及时识别消化道出血的风险因素就显得尤为重要。有研究发现，高龄、既往消化道溃疡或出血史、颅脑损伤程度重、肾功能异常、肝功能异常、败血症、大剂量激素使用等是神经科重症监护室病房常见的危险因素，且存在的危险因素越多，出血的风险越大[3，7，19]。此外，部分研究还报道了连续使用呼吸机超过48 h、凝血功能障碍、低血压、急性肺损伤、大面积烧伤等都与危重症患者并发消化道出血有关[7，20]。颅脑疾病时有时合并存在这些危险因素，临床上也应关注与重视这些消化道出血的相关危险因素制定相应的治疗措施。

3.1 脑梗死 关于脑梗死后并发消化道出血的研究相对较多。O′DONNELL等[19]回顾了6 853例急性缺血性卒中的患者，发现100例（1.5%）患者在住院期间出现了消化道出血，而既往胃溃疡病史、肿瘤、脑卒中的严重性是发生消化道出血的独立危险因素。而在日本脑卒中中心的登记研究中发现，急性缺血性卒中并发消化道出血的概率为1.4%，同时也发现既往胃溃疡病史及卒中的严重性可预测消化道出血，而抗凝药物、抗血小板药物及非甾体抗炎药则与消化道出血无关[4]。而另外一项在美国的大样本的登记研究发现，消化道出血的发生率为1.24%，合并肝脏疾病及既往溃疡病史可能更易并发消化道出血[21]。但这些研究都是大样本的登记研究，不能回顾每一例患者的病例，可能会低估这类患者发生消化道出血的真实概率。台湾的一项研究通过查阅920例急性缺血性脑卒中患者的病例，发现消化道出血率为7.8%，这可能更加贴近出血的真实概率，这些患者往往年龄偏大、存在意识障碍、败血症及肝肾功能的异常，同时还发现存在2个及以上危险因素的患者，出血概率明显升高[3]。

3.2 脑出血 2003年，MISRA等[22]首次评估了脑出血后消化道出血的危险因素，他们进行了一项小样本的前瞻性研究，纳入发病10 d内的原发性脑出血患者共51例，排除有消化道溃疡及出血史、肝肾疾病、出血体质及使用抗血小板、抗凝药物及非甾体抗炎药的患者，发现30%的患者出现了消化道出血，而血肿大小、败血症、格拉斯哥昏迷评分（GCS评分）是预测出血的独立危险因素。而最近一项研究中，YANG等[5]回顾性了808例脑出血患者也发现了类似的结果，高龄、严重颅内疾病（GCS评分小于8分）、血肿面积大可预测消化道出血的发生。而在以上的2项研究中都发现败血症是预测消化道出血的独立危险因素，这可能的机制是败血症可引起胃部血流减少，从而导致黏膜层缺血，氢离子渗入，加重胃黏膜的损坏，从而引起消化道出血的发生。

3.3 颅脑手术 脑外科手术后出现消化道出血可能加重病情，及时识别危险因素给予积极治疗可能降低消化道出血的发生率。一项回顾性研究通过评估526例非创伤所致的颅脑手术患者，6.8%的患者出现了消化道出血，而年龄60岁以上、抗利尿激素综合性、手术前昏迷（GCS评分小于8分）、存在术后并发症、颅内化脓性感染都可预测消化道出血的发生[23]。而另外一项我国的研究纳入了1 430例类似的患者，75例患者出现了消化道出血，而预测消化道出血的危险因素包括年龄大于50岁、男性、GCS评分小于10分、使用皮质激素；而并发消化道出血的患者的死亡率也较未出血的患者高[24]。因此，及时关注这些危险因素，并给予积极治疗可能改善患者的预后。

4 结 语

消化道出血是颅脑损伤后常见的一种并发症，多发生于急性损伤的重症患者，一般发生于1周以内。胃酸、胃蛋白酶、胃肠道黏膜缺血及再灌注损伤等破环因素的增强与胃碱性黏液层和表皮再生功能等保护因素作用的减弱是引起消化道出血的重要原因。高龄、既往消化道溃疡史、严重的意识障碍、肝肾功能异常、败血症、大剂量激素是神经重症患者预测消化道出血的重要危险因素；而使用呼吸机超过48 h，凝血功能障碍、抗凝治疗也会增加消化道出血的风险。