阿扎胞苷治疗MDS的研究进展

胡玉梅，蒋 艳 综述，冀林华 审校

(青海大学附属医院，西宁 810000)

骨髓增生异常综合征(MDS)是一组起源于造血干祖细胞，以血细胞病态造血，高风险向急性髓系白血病转化为特征的难治性血细胞质量异常的异质性疾病。目前普遍认为DNA的过度甲基化是MDS的发病机制之一。阿扎胞苷于2004年5月被美国食品与药品管理局(FDA)批准，用于治疗MDS。

1 阿扎胞苷作用机制

阿扎胞苷是一种低甲基化药物表观的遗传学抗肿瘤药物，可影响细胞分化、基因表达和DNA的合成与代谢，从而产生细胞毒性，导致细胞快速的分裂死亡[1-2]。阿扎胞苷可有效治疗MDS主要源于其DNA去甲基化活化和对骨髓中异常造血细胞的直接细胞毒作用。通常来说，其在最大抑制DNA甲基化浓度时并不会显著抑制DNA合成，但是低甲基化时可以恢复被过度甲基化的抑癌基因的正常功能，细胞毒作用则可杀伤包括正常生长调控机制失效的肿瘤细胞在内的快速分裂细胞[3-4]。

2 阿扎胞苷治疗MDS患者的疗效分析

2.1阿扎胞苷治疗中高危组MDS患者的疗效分析 Ⅲ期临床试验表明：阿扎胞苷治疗高危组MDS效果佳，可使患者获得较长的中位生存期并可明显改善复杂染色体核型MDS患者的总体生存率(OS)(P=0.001 7)[5-6]。DINMOHAMED等[7]比较阿扎胞苷(66例)、传统治疗(37例)、强效化疗(18例)治疗高危MDS的效果，结果发现，阿扎胞苷组较传统治疗组有较长的生存期，而同强效化疗组相比，两组生存期相似(同BERNAL等[8]研究结果一致)；对于7号染色体缺失的患者使用阿扎胞苷治疗较另外两种治疗可获得较长总体生存期(P=0.019)；就转化为急性白血病的时间方面，三者间无明显差异(P=0.231)。进一步研究发现，经阿扎胞苷治疗的国际预后评分系统(IPSS)分期的中高危MDS，其转化为急性髓性白血病(AML)的概率为6.8%，中位时间为10.3个月，其中中危-2型患者转化为AML的时间为10.6个月，而高危型仅为3.7个月[9]。关于阿扎胞苷治疗MDS的临床试验经验大多源于西方国家，但就中国人使用阿扎胞苷治疗MDS的研究尚少。DU等[10]发现皮下注射阿扎胞苷可用于治疗中国中高危MDS患者，其中位生存期为22个月，1年、2年OS分别为71%、49%，且生存期不受IPSS分期、剂量调整影响。

LIST等[11]表明阿扎胞苷治疗中高危MDS患者反应率明显优于传统治疗(低剂量阿糖胞苷、支持治疗、强效化疗)，其中阿扎胞苷组反应率为87%，完全缓解(CR)率17%，部分缓解(PR)率12%，血液学改善(HI)率49%；传统治疗组反应率为41%(CR 8%,PR 4%,HI 29%)。FENAUX等[6]也表明治疗高危MDS患者，阿扎胞苷治疗组总体反应率(CR、PR、HI)明显高于支持治疗组，但同强效化疗组相比，二者间反应率差异无统计学意义(P>0.05)。PAPPA等[9]对88例中危-2及高危(IPSS分期)MDS患者(中位年龄74.7岁)进行阿扎胞苷治疗，结果发现客观缓解[包括CR、PR、骨髓完全缓解(mCR)]率(ORR)为37.7%(95%CI:25.5%～49.9%)，完全反应(包括CR+mCR)率为36.1%，HI为33.3%，其中中危-2型HI为37.5%(27/72)，高危型HI为12.5%(2/16)，且先前未接受红细胞生成刺激剂(ESA)治疗者较接受者更容易获得临床反应(P=0.012)。

由此可见，阿扎胞苷可用于治疗IPSS分期中高危及伴复杂染色体核型的MDS患者，可延长其总体生存期且可获得较好的反应，尤其适于未接受ESA治疗者，但在减缓转化为急性白血病的时间方面无明显优势，而且转化为急性白血病的时间与IPSS预后分组关系密切。

2.2阿扎胞苷治疗低危组MDS患者的疗效分析 FALANTES等[12]发现阿扎胞苷用于治疗IPSS分期为低危的MDS患者，可明显改善其OS(P=0.005)，中位OS为18个月，且使用该治疗获得反应(无论CR或PR或HI)的患者均可降低其死亡风险(P=0.029)，但并未明显延长转化为急性白血病时间。CSEH等[13]研究证实小剂量阿扎胞苷可用于治疗儿童及年轻的较低危MDS患者，减轻临床症状，延长生存周期。国外一项针对阿扎胞苷治疗低危及中危-1型MDS患者(74例)的研究显示:ORR为45.9%(CR:10.8%；PR：9.5%；HI:20.3%；mCR:5.4%)[14]，51.6%的患者在4个疗程后获得ORR,中位反应期为6(1～30)个月；15个月后随访，71%的患者存活，且获得反应者较无反应者有更好的生存优势(2.5年生存率为94%vs. 54%；P<0.01)。总之，阿扎胞苷可用于治疗低危MDS，改善其OS，且经过阿扎胞苷治疗获得反应的患者有更好的生存优势，但是阿扎胞苷治疗儿童及年轻患者MDS的研究较少，需要进一步研究。

3 阿扎胞苷对MDS患者的安全性分析

阿扎胞苷治疗相关的严重及不严重不良反应发生率分别为42%、50%；主要表现为血液学毒性及非血液学毒性。血液学不良反应为血小板减少、中性粒细胞缺乏等，其中最主要的3～4级不良反应为骨髓抑制(21.6%)，但该抑制是暂时的、不会累积，常出现于早期化疗周期中，且随着疗程进展获得反应后骨髓抑制情况会逐渐降低；非血液学毒性为感染(6.8%)、发热、胃肠道功能紊乱、肾功能损伤、注射部位皮肤反应等[9，14]。近期有报道,阿扎胞苷可引起急性间质性肺炎、中毒性脑病等[15-16]。

4 不同剂量阿扎胞苷对MDS患者的疗效分析

众所周知，阿扎胞苷治疗MDS有如下3种方案：A方案为75 mg/(m2·d),皮下注射， 1～5 d，间歇8～9 d，28 d为1个疗程；B方案为75 mg/(m2·d),皮下注射或静脉输注，共5 d，28 d为1个疗程；C方案为75 mg/(m2·d),皮下注射或静脉输注，共7 d，28 d为1个疗程。一项关于不同剂量阿扎胞苷治疗MDS的研究结果显示：3种不同疗法治疗MDS后，A、B、C方案的中位OS分别为13.2、19.1、14.9个月，ORR分别为39.4%、67.9%、51.3%；3种治疗方案中最常见的不良反应均为3～4级中性粒细胞缺乏；经过疗效及安全性评估后认为7 d疗法可获得更好的有效耐受性[17]。国外另一项针对年龄大于75岁的老年MDS患者使用3种不同方案治疗的研究结果显示，使用阿扎胞苷治疗后脱离输血依赖(TI)率为94%，获得TI的患者OS同未获得TI的相比有很大的不同(22.0个月vs. 11.1个月,P=0.001),但3种不同疗法间TI及OS无明显差异，从而认为不同阿扎胞苷疗法不影响治疗的有效性及安全性[18]。另有研究比较B、C方案治疗较高危MDS患者，结果发现C方案感染率较高(34.0%vs. 14.9%，P=0.008)，并且多见于血小板计数<20×109/L(43.6%vs. 23.6%，P=0.012)及较差的细胞基因型患者(40.7%vs. 19.8%，P=0.008)[19]。FUJIMAKI等[20]研究共纳入25例高危MDS患者，中位年龄为75岁，第一个疗程给予B方案或C方案治疗，第二个疗程及以后于门诊给予B方案治疗，结果显示：HI为52%，化疗2个周期后即可获得首次反应，非血液学的不良反应主要为中性粒细胞缺乏(21例)及血小板减少症(17例)，19例患者死于疾病进展及感染，中位OS为13.2个月，可见5 d疗法适合门诊维持治疗(≥3个疗程)。目前仍认为阿扎胞苷7 d疗法是治疗高危MDS的标准疗法，但是究竟何种疗法最适于治疗MDS仍需进一步研究。

5 展 望

阿扎胞苷为治疗MDS的首选用药，可明显改善患者病情，但随着MDS的精准诊断与治疗的发展及药物的不良反应及较短的半衰期，新一代去甲基化药物(HMA)、联合用药正逐渐成为治疗MDS的新趋势，主要有瓜德西他滨、派姆单抗、IDH基因抑制剂、HMA联合强效化疗、依匹单抗联合HMA、新型生物制剂等，其先后在不同地区批准进入临床试验，但各种药物的合理使用剂量及有效性、安全性仍需进一步探讨。值得肯定的是，新型治疗方案的提出及优化将为不同分型的MDS患者带来生存获益。