绝经女性血脂异常在冠心病中的研究进展

高慧 综述 李春江 审校

(中国人民解放军第202医院，辽宁沈阳110812)

绝经是女性一生中重要的经历阶段。绝经是指女性随着年龄的增加，卵巢功能完全衰竭，月经永久性停止的生理现象。目前中国女性的平均寿命为77岁，平均绝经年龄为49.5岁。在血液循环中，雌激素与血压、血浆内皮素、NO的生物活性、动脉弹性以及血浆中的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯的浓度密切相关[1]。

冠心病是炎症反应和氧化应激导致的一种慢性疾病。它的病理生理基础是冠状动脉粥样硬化造成的管腔狭窄，使得心肌缺血缺氧从而引起一系列的临床症状。绝经后女性冠心病的发病率较绝经前明显增加。冠状动脉粥样硬化的形成往往伴有血脂的异常，女性在绝经后，随着体内雌激素的逐渐减少，脂质代谢发生紊乱，表现为总胆固醇、甘油三酯、LDL-C等指标的升高，HDL-C等指标的降低。

1 雌激素影响血脂的机制

内源性雌激素是脂类代谢和脂质氧化的重要调节因素。内源性雌激素可直接影响脂质在肝脏的合成，也可通过降低氧化应激反应，增加NO的生物活性，间接地完成上述调节作用。雌激素含有酚类结构，具有强大的抗氧化活性，因此能有效地防止LDL-C和极低密度脂蛋白(VLDL)的氧化[2]。雌二醇可影响LDL受体的双向性表达,降低LDL-C的修饰及血管的形成[3]。此外，它还可以增加甾醇-27-羟化酶的活性，进而降低LDL-C的产生及颗粒大小。

在动脉粥样硬化性血管病发展的过程中，雌激素可影响脂蛋白的活性和结构[4]。它对脂蛋白的化学修饰效果显著。有学者认为，雌二醇可通过抑制巨噬细胞摄取乙酰化的LDL-C，进而影响清道夫受体的功能[4]。雌激素还可通过阻断黏附分子如血管细胞黏附分子-1、细胞间黏附分子-1等的表达，直接干扰早期动脉粥样硬化病变，即脂质条纹的形成[4]。另外，雌激素刺激腺苷三磷酸结合盒转运蛋白A1逆向转运胆固醇也是一种重要的机制[5]。它还能刺激肝上HDL-C的合成，抑制清道夫受体B1的表达，进而保护HDL-C不被清除并延长在循环中的半衰期[6]。

2 血脂指标的分类及特点

2.1 升高的血脂指标

2.1.1 总胆固醇与冠心病

总胆固醇是指所有脂蛋白所含胆固醇之和。总胆固醇与年龄、性别、吸烟、收缩压等均为预测心血管事件的主要危险因素。据估计，每年有260万人因总胆固醇水平的升高而死亡，占全世界总死亡人数的4.5%[7]。当总胆固醇超过5 mmol/L时通常认为存在高总胆固醇血症。有研究发现冠心病患者中有1/3死于该病[7]。女性群体中，平均年龄标准化总胆固醇值为4.76 mmol/L[7]。女性绝经后总胆固醇水平开始上升，在绝经的前4年内增加最为明显，绝经后的6年左右维持在较高的水平。一项关于性别差异与总胆固醇及发生心血管事件的研究发现[8]，血液中总胆固醇每增加1 mmol/L，女性发生冠心病的风险增加1.2倍，男性增加1.24倍，女性是男性的0.96倍。胆固醇每降低1%，冠心病发病风险降低2%。国外研究报道，绝经后女性在65岁时冠心病的发生率与男性相等，在75岁时超越男性[9]。

2.1.2 LDL-C与冠心病

LDL-C是动脉粥样硬化独立的危险因素。在动脉粥样硬化形成的初始阶段，内皮细胞发生损伤，如变性、坏死甚至脱落及功能障碍，使得LDL-C被氧化并沉积在内皮下，导致血管内皮增厚。当LDL-C高于正常值时，说明有过量的胆固醇堆积在血管壁上。Grundy等[10]研究发现，LDL-C水平的增加与冠心病呈对数线性关系。LDL-C每改变1个单位，相关危险性随之变化1%。LDL-C是导致动脉硬化最主要的脂蛋白，所以传统血脂管理都以控制LDL-C为首要目标。女性在绝经后，雌激素减少导致抗氧化酶类减少。由于超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶水平的降低，女性体内出现较强的氧化应激，氧化型LDL-C增多，使得绝经后女性更易发生冠心病。故降低LDL-C水平作为防控动脉粥样硬化性心血管疾病的首要干预靶点至关重要。

小而密的LDL-C是LDL的一种亚型。绝经期间，小而密的LDL-C与肝上的LDL-C受体亲和力下降，氧化应激反应发生更加频繁，其更易穿透内皮细胞，沉积在血管壁上。当卵巢释放的雌激素减少时，可观察到有15%～25%的女性HDL-C水平出现降低，小而密的LDL升高[11]。女性在绝经前血液中小而密的LDL-C占5%～7%，但绝经后占14%～30%。

2.1.3 甘油三酯与冠心病

甘油三酯主要储存在脂肪组织中，是肥胖的标志物。高甘油三酯血症是一种多因素疾病，涉及到饮食、肥胖、激素紊乱等环境及遗传因素。女性患者中甘油三酯的增加所致冠心病的危险程度高于男性[12]。流行病学和临床研究发现甘油三酯水平与冠心病呈正相关，但甘油三酯导致动脉粥样硬化的机制尚不明确，而且目前甘油三酯与冠心病之间的关系仍备受争议[13]。升高的甘油三酯通常伴有HDL-C的降低，这种组合形式的血脂异常在2型糖尿病患者中非常常见[14]。甘油三酯与冠心病之间的关系因对HDL-C、血糖增加、体重指数等的综合分析而减弱[15]，故不能确定高甘油三酯血症究竟是冠心病的独立危险因素还是冠心病危险因素(如高血压、腹型肥胖)存在的一个指标[16]。

2.1.4 非高密度脂蛋白胆固醇与冠心病

越来越多的研究发现非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)在动脉粥样硬化的发生中起着重要的作用。Non-HDL-C包含了几乎所有致动脉粥样硬化的脂蛋白颗粒，如LDL-C、中间密度脂蛋白(IDL)、VLDL、脂蛋白 a[Lp(a)]、乳糜微粒(CM)及乳糜微粒的残余物、载脂蛋白B(Apo-B)等。它与冠状动脉病变程度相关，可作为 LDL-C 的补充，因此可用来评估LDL-C 控制达标患者的冠状动脉病变严重程度及再发心血管事件的风险。绝经前女性血液中non-HDL-C低于男性，但绝经后明显升高。Non-HDL-C能直接地反映循环中促动脉粥样硬化的脂蛋白颗粒的水平，精确估计患者的动脉粥样硬化风险[17]。近来一些荟萃分析显示，non-HDL-C预测冠心病风险的价值与LDL-C等同，有时甚至优于LDL-C[18]。Non-HDL-C的水平每升高10 mg，冠心病死亡风险的上升趋势越明显。

2.1.5 Apo-B与冠心病

Apo-B是一种提供结构完整性的高分子支架的大蛋白，可包裹在动脉粥样硬化脂蛋白的表面。在动脉粥样硬化病理发展过程中，血浆中的Apo-B是胆固醇的主要来源。包含Apo-B的脂蛋白(直径最大可达到70 nm)，除了可以形成乳糜微粒和大的VLDL，还能够促进粥样斑块的形成[19]。每个LDL颗粒包含一个Apo-B分子，该分子预测缺血性冠心病事件的能力强于LDL-C[20]。因此，Apo-B作为动脉粥样硬化性心血管疾病中的一个重要因素已被广泛认可。国外一项全国妇女健康研究结果显示，在最后一次月经前后的1年时间内，总胆固醇、LDL-C和Apo-B的水平大幅度增加，与绝经期引起的相应变化较为一致[21]。Choi等[22]研究除发现上述结果外，还发现在绝经后期体重指数<23 kg/m2的女性中Apo-B的水平明显高于体重指数≥23 kg/m2的女性。针对这个有意思的现象目前尚缺乏合理的解释。

2.1.6 Lp(a)与冠心病

Lp(a)被认为是冠心病的一个独立危险因素，与年龄、性别、吸烟、总胆固醇和血压等传统危险因素之间的相关性较弱。它的结构与LDL相似，由LDL样颗粒组成，与Apo-A共价连接，有促进血栓形成和致动脉粥样硬化的特性[23]。Lp(a)具有的环状结构域与平滑肌细胞增殖、泡沫细胞形成和抑制血管生成有关[23]。氧化化合物，如氧化磷脂，与Apo-B100非共价结合，也是Lp(a)导致粥样硬化的重要介质[23]。

许多研究表明Lp(a)浓度的增加与绝经有关。国外一项通过外科手术实现绝经的研究[24]发现，卵巢切除术后3个月，Lp(a)显著增加。有3～6个月闭经史的女性中Lp(a)的浓度高于围绝经期仍有经血的女性[24]。一项纳入2 763例年龄<80岁的绝经女性的大型研究，经调整多因素变量后，发现Lp(a)是绝经后女性复发冠心病的独立危险因素[25]。伴有高胆固醇血症的绝经后女性较LDL-C浓度正常的绝经前及绝经后女性有更高的Lp(a)水平[26]。欧洲动脉粥样硬化协会建议在早发冠心病家族史、Lp(a)升高家族史、家族性高胆固醇血症、他汀类药物治疗后复发冠心病的人群中检测并评估Lp(a)的水平[27]。Lp(a)的浓度在很大程度上由基因决定(尤其是Apo-A亚型)，生活方式干预的效果往往不明显，该论点具有争议性，但积极治疗仍可使绝经后妇女Lp(a)的浓度趋于降低。

2.2 降低的血脂指标

2.2.1 HDL-C与冠心病

HDL-C具有抗炎、维持内皮完整性、延缓动脉粥样硬化进展的作用。HDL-C将动脉内膜里由巨噬细胞转化而来的泡沫细胞中的脂质带回肝脏，并随胆汁排泄，这种胆固醇的逆向运输是HDL-C作为心血管保护因素的作用机制。国外有研究发现[28]，HDL-C与绝经后的间隔时间呈正相关，在围绝经期水平最低，在绝经后10年左右其水平保持相对稳定。女性提早发生绝经会使HDL-C水平提前下降。这一现象的发生可能会导致早期动脉粥样硬化形成并随着年龄的增长进一步加重，这也是绝经后妇女心血管疾病风险增加的主要原因。然而Shahid等[29]研究发现，冠心病患者检测HDL-C的水平来预测心血管发病风险的作用十分有限。部分早发冠心病患者未观察到HDL-C水平和冠心病之间的反比关系。另外，通过不同作用机制的药物升高HDL-C，并不能防止动脉粥样硬化的发生。

HDL由一系列颗粒大小与结构不均一的脂蛋白组成，病理状态下HDL亚组及其组成成分常会发生变化。绝经导致HDL-C降低，其中主要是HDL2的降低，HDL2对胆固醇主要起到逆向转运的作用，因此为冠心病的保护因素；但在绝经女性中，这一作用减弱，导致血液中的胆固醇浓度增加。有研究证实，HDL2的水平越低，冠心病的严重程度越高，病变范围越广[30]。HDL3是HDL-C的另一亚型，英国的一项病例对照研究发现[31]，绝经后的女性血液中HDL-C和HDL2的水平可降低，但HDL3的水平与绝经前无明显差异。

2.2.2 Apo-AI

Apo-AI是Apo-A中含量最多的一种成分，主要由肝脏合成，是HDL主要的载脂蛋白。Apo-AI可反映HDL的水平，其含量的多少与HDL-C水平呈明显正相关。它可以促进HDL的成熟，激活卵磷脂胆固醇酰基转移酶，还具有吞噬毒性物质、抑制炎症等作用。一项针对1 015例年龄在34～76岁的女性回顾性研究[32]发现，与围绝经期女性相比，绝经后期总胆固醇、甘油三酯、LDL水平增高，HDL水平降低。在体重指数<25 kg/m2绝经过渡期间的女性中，甘油三酯水平升高明显，但Apo-AI的水平无显著变化。体重指数≥25 kg/m2与体重指数<25 kg/m2的两组女性相比，仅Apo-AI和甘油三酯的水平有显著性差异。

3 激素替代治疗

女性体内雌激素的受体遍布全身各个器官，一旦雌激素减少将会导致一系列的临床症状。因此，对存在雌激素缺乏的绝经后女性补充雌激素、孕激素及雄激素以缓解其更年期症状，维持女性生理健康的治疗方法即激素替代治疗(hormone replacement therapy，HRT)也越来越受到重视[33]。HRT可以增加Lp(a)的浓度[34]。动物实验和临床观察性研究证实了HRT的益处[33]。国外一项荟萃分析发现，与未应用激素治疗的个体相比，使用雌激素的患者发生冠心病的风险降低了30%，使用雌激素联合孕酮治疗的患者发生上述的风险降低了34%[35]，但目前关于HRT的观点尚不统一。一项调查表明，在非致死性心肌梗死、心绞痛、血运重建等心血管事件中，HRT未起到一级和二级预防的保护作用，反而脑卒中、静脉血栓栓塞的发生风险随着随访时间的延长而增加[36]。综合大量数据，深入分析结果发现，HRT被建议用在年轻、绝经时间短的女性，且需要联合雄激素以适当比例小剂量、长期的经皮用药；并且应重视HRT所带来的不良反应[33]。因此，在治疗时应严格把控，综合考虑HRT的获益与风险，在适当的时机，通过适当的方式，给予适量的雌激素，使患者受益最大化。

4 总结

年轻女性由于体内雌激素水平较高，故冠心病风险低于男性；但女性绝经后发病率迅速增加，与同龄非绝经女性相比，冠心病发生率增加2倍以上。心血管风险评估中Framingham是常用的危险评分，但该评分低估了女性心血管病的风险，尤其是亚临床动脉粥样硬化的女性。因此这一评分应不断更新，提升针对女性心血管事件的判断。绝经女性是冠心病的高危人群，女性在绝经后应定期检测血脂，有针对性地应用调脂药物进行治疗以达到理想的血脂水平。同时应积极改善生活方式，减少心血管事件的发生。期待未来有更多的学者关注绝经女性的血脂健康，制定出针对女性血脂合理的评估方法及调脂治疗方案。