心房颤动冷冻消融术后复发预测因子最新进展

田由鹏 综述 殷跃辉 审校

(重庆医科大学附属第二医院心血管内科，重庆400010)

心房颤动已经成为21世纪全球发病率最高的心律失常疾病之一[1]，而且心房颤动患者还面临着脑卒中、心力衰竭发病率及死亡率逐渐增高的严峻问题。在中国2001—2012年的11年间心房颤动患者数目增加了20倍，心房颤动相关性脑卒中增加了13倍[2]。目前心房颤动的治疗目标包括心率及心律的控制，2016年欧洲心脏病学会心房颤动管理指南建议在抗心律失常药物治疗失败的症状性复发性阵发性心房颤动患者中进行射频导管消融(Ⅰ级证据，证据水平A)，消融也可以被认为是选择性阵发性心房颤动患者的一线治疗(Ⅱa级证据，证据水平B)[3]。心房颤动肺静脉隔离目前存在射频与冷冻消融两种主要的方式，冷冻消融的特征在于短暂的学习曲线，并且冰与火临床试验[4]说明在对于治疗药物难治性阵发性心房颤动患者时，冷冻与射频导管消融直接比较时在安全性和有效性方面显示出非劣效性；但是，心房颤动患者射频导管消融术后复发率仍较高，最新研究表明肺静脉电隔离的总体成功率在阵发性心房颤动中在50%～70%，在单次手术之后，总体复发率为30%～40%[4]。因此预测心房颤动术后复发以提高冷冻消融术治疗心房颤动的成功率显得非常重要。目前已有许多较成熟冷冻消融术后复发预测因子应用于临床；但是这些预测因子对于术后复发预测价值仍较有限，因此仍需要不断发掘更为有意义的复发预测因子，本文概述了对冷冻消融的预测因子的最新进展。

1 心肌损伤标志物

心肌损伤标志物如：肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌钙蛋白T及肌钙蛋白I常常用于缺血性心肌病的诊断，近年来心肌损伤标志物对于射频导管消融术后心房颤动复发的预测价值受到了重视。目前使用射频导管消融完成肺动脉隔离后心肌损伤标志物释放在预测消融结局中的作用机制尚不清楚。其可能是由于射频导管消融诱导的心肌坏死产生的各种心肌损伤标志物被释放到体循环中，而释放的心脏损伤标志物的水平与消融诱导的心脏损伤病灶的范围相关，相关研究表明，射频导管消融后生物标志物水平的增加和心肌损伤的数量取决于射频脉冲的数量和消融部位，同样冷冻消融时导致心肌的坏死也会引起多种心肌损伤标志物释放入血，并且冷冻消融引起的心肌损伤标志物升高往往更早，而这些心肌损伤标志物的升高也常常代表射频导管消融时消融部位心肌损伤的程度[5]。

Oswald等[6]首次描述了心房颤动患者冷冻消融术后心肌损伤生物标志物水平的增加，与射频导管消融相比，冷冻消融后肌钙蛋白水平显著高于射频导管消融(P=0.03)。Wojcik等[7]发现冷冻消融术中及术后CK和CK-MB最高值与消融温度中位数有关(P<0.01)，CK-MB变化也与冷冻消融的时间长短有关(P<0.03)，并且CK-MB是评价冷冻消融术后心肌损伤的最佳标志物，同时肌钙蛋白I也能较好地评估冷冻消融术后心肌损伤的程度。在关于心肌损伤标志物与心房颤动冷冻消融术后复发相关性研究中，Casella等[8]通过平均(369±196)d 的随访发现，冷冻消融术后35例患者的血清CK-MB及肌钙蛋白I水平与心房颤动复发无关。同样Saygi等[9]的研究也证实，冷冻消融与射频导管消融治疗的患者中肌钙蛋白I水平的升高相似，肌钙蛋白I水平较高对射频导管消融成功后心房颤动的晚期复发没有预测价值。而Kzlrmak等[10]测量了57例心房颤动患者(阵发性52例、持续性5例)术前与术后的血清CK、CK-MB 及肌钙蛋白I水平，结果显示冷冻消融术后CK、CK-MB及肌钙蛋白I水平与术前相比显著升高(P<0.001)，并且术后CK、CK-MB及肌钙蛋白I水平升高则心房颤动复发率降低。该试验中多变量分析发现肌钙蛋白I术前与术后变化值(Δ肌钙蛋白I)是心房颤动复发的负性独立预测因素(P=0.001)，其用于预测冷冻消融术后成功率，Δ肌钙蛋白I的最佳截断值为10.8， 特异性和灵敏度分别为90.7%、64.3%(ROC曲线下的面积0.816，95%CI0.691～0.906)，同时也发现年龄和左心房大小是心房颤动复发的正性预测因素(P=0.029和P=0.046)。

目前，冷冻消融术后心房颤动复发与心肌损伤标志物水平是否有关，在许多试验中仍存在争议，而且大多试验中都存在着样本量过小的问题，故目前仍需要更多的证据来证明心肌损伤标志物在冷冻消融术后心房颤动复发预测中的意义。

2 心脏抗体

M2型胆碱受体与β1型肾上腺素受体均是心脏G蛋白偶联受体中的一种。在一些心律失常中常常可以检测到M2型胆碱受体与β1型肾上腺素的自身抗体，比如之前已经有人发现M2型胆碱受体抗体与先天性扩张型心肌病及Graves’病合并心房颤动的高发病率有关，β1型肾上腺素受体抗体则与包括室性心律失常、传导障碍和心房颤动有联系[11]。

2.1 M2型胆碱受体抗体

在心房颤动的发生与M2型胆碱受体心脏抗体相关联的病理生理学研究中，Hong等[12]发现M2型胆碱受体抗体升高的兔子与对照组相比有更长的房内激动时间、更短的心房有效不应期以及显著增高的房性遗传性心律失常的发病率，并且其电生理学改变与激活乙酰胆碱门控钾通道有关。同时他们也发现M2型胆碱受体抗体阳性的兔子心房纤维化发病率明显升高，而心房的纤维化则参与了心房颤动的形成。在Zou等[13]进行的一项研究中，与窦性心律患者相比，心房颤动患者中发现18种M2型胆碱受体抗体显著升高，且M2型胆碱受体抗体水平与射频导管消融后心房颤动复发相关。Gurses等[14]通过对比31例冷冻消融治疗的阵发性孤立性心房颤动患者与31例健康对照组血清M2受体(M2-R)抗体水平，及其与延迟增强磁共振评估的心房纤维化程度的相关性，对比发现试验组M2-R抗体水平明显高于对照组[212.4(103.2～655.5)ng/mL vs 73.0(39.5～299.1)ng/mL，P<0.01]，同时发现M2-R抗体水平对中到大范围心房纤维化程度形成的预测作用(OR1.26，95%CI1.04～1.53，P=0.017)，而心房纤维化程度在冷冻消融术后心房颤动复发的病理生理中起重要作用。

2.2 β1型肾上腺素受体抗体

β1型肾上腺素受体抗体可能是通过刺激细胞凋亡及内质网的应激反应参与心肌毒性的病理生理过程。在动物实验中β1型肾上腺素受体抗体通过增加cAMP和蛋白激酶A导致L-型钙通道开放从而促进Ca2+的通过，细胞内Ca2+超载会导致心肌细胞的破坏、纤维化的修复和心脏的电不稳定性，而这些改变对心房颤动形成及维持起重要作用[15]。Stavrakis等[16]发现心房颤动心率与窦性心律的甲状腺功能亢进症患者血清β1型肾上腺素受体抗体阳性率存在显著差异(94% vs 38%，P<0.001)。在一个小样本的试验中，Hu等[11]发现心房颤动患者血清β1型肾上腺素受体抗体水平显著高于正常对照组[221.11(132.38～291.69)ng/mL vs 198.14(125.70～278.40)ng/mL，P<0.01]，并且血清β1型肾上腺素受体抗体水平也是非瓣膜性心房颤动存在的独立预测因子(OR13.176，P<0.001)。

Yalcin等[17]通过研究80例完成冷冻消融治疗阵发性心房颤动的患者，并于术前同时收集血清抗M2受体抗体(anti-M2-R)及抗β1受体抗体(anti-β1-R)水平值，在1年的术后随访中，17例(21.25%)患者发生晚期心房颤动复发，在Cox回归模型分析中发现只有血清anti-β1-R值>159.88 ng/mL(HR4.281，P=0.039)和血清anti-M2-R值>277.65 ng/mL(HR4.313，P=0.030)是晚期心房颤动复发的独立预测因子，而且血清anti-β1-R值>159.88 ng/mL的敏感性为70.59%、特异性为90.48%，血清anti-M2-R值>277.65 ng/mL敏感性为70.59%、特异性为95.24%。

3 血清尿酸水平

血清尿酸(serum uric acid，SUA)是人体嘌呤降解的最终产物，高尿酸血症与自由基产生引起的内皮或心内膜功能障碍有关，且高尿酸血症通过激活促炎细胞因子如白介素-1β、白介素-6和肿瘤坏死因子-α来促进炎症和氧化应激，从而参与心房颤动形成及维持的复杂病理生理过程[18-19]。此外，多项研究表明，SUA已成为各种心血管疾病发病率和死亡率的简单而独立的标志之一，并且也有越来越多的证据表明SUA是心房颤动发生的危险因素之一[19]。在一项大型前瞻性队列研究的ARIC研究中,Tamariz等[20]发现SUA升高与随访期间心房颤动发生风险增加有关(P<0.01)，这种关联特别是在黑人和女性中明显。此外，在一项对90 143例心房颤动患者的大型回顾性研究中，Kuwabara等[21]发现与对照组相比，阵发性心房颤动和永久性心房颤动患者的SUA水平逐步增加，而多因素分析后较高的SUA是永久性心房颤动发生的独立预测因子(OR1.35，95%CI1.22～1.50，P<0.001)。同样，Xu等[22]进行了一项涉及七项队列研究的荟萃分析，也显示高尿酸血症与心房颤动风险增加显著和独立相关。

近年来多项研究表明SUA在预测心房颤动射频导管消融结果中有重要意义，且既往多项研究中都发现SUA是心房颤动射频导管消融后心房颤动复发的独立预测因子。He等[23]在对310例完成射频导管消融术的阵发性心房颤动患者随访(9.341±3.667)个月后，发现从最低SUA四分位数到最高SUA四分位数的复发率分别为16.0%、26.4%、28.3%和29.3%(P=0.014)，SUA四分位数最高的受试者复发风险增加(HR2.804，95%CI1.466～5.362，P=0.002)，多变量Logistic分析后发现SUA是复发的独立预测因子(HR1.613，95%CI1.601～1.625，P=0.014)。关于SUA在预测心房颤动冷冻消融研究较少，Canpolat等[24]根据术前SUA检测和随访，将363例接受冷冻消融术的阵发性心房颤动患者根据四分位数分为4组，通过平均随访(19.2±6.1)个月，68例患者(18.7%)发生心房颤动复发。心房颤动复发率从最低到最高SUA四分位数分别为2.9、7.4、11.8和77.9%(P<0.001)。多变量Cox回归分析显示，消融前SUA水平(HR1.96，95%CI1.49～2.59，P<0.001)、左心房直径(HR1.11，95%CI1.04～1.19，P=0.002)和早期心房颤动复发(HR4.34，95%CI1.9～9.95，P=0.001)是冷冻消融术后心房颤动复发的独立预测因子。采用SUA水平>63.7 mg/L的临界值预测随访期间的心房颤动复发，敏感性为85.7%、特异性为83.7%。然而，Zhao等[25]对四项调查射频导管消融术后高尿酸血症与心房颤动复发之间的潜在关联高质量队列研究进行荟萃分析显示，SUA水平与射频导管消融后心房颤动复发风险增加无关(OR1.37，95%CI0.98～1.93，P=0.07)，因此，还需要更大规模的前瞻性队列研究来评估SUA对射频导管消融后心房颤动复发的预测价值。

4 4q25单核苷酸多态性

尽管不同人种人群的心房颤动起源不尽相同，近年来基因组相关研究表明一些独立基因变异与心房颤动的易感性有关[26]。亚洲人群相关试验多研究基于已证实的日本祖先排名前6位与心房颤动起源的相关基因，其中4q25上心房颤动风险等位基因RS1906617是目前研究最多的。一些先前的研究发现4q25位点的心房颤动易感等位基因，它调节了肺静脉心肌发育和左右侧心肌发展平衡，并可能预测单次射频导管消融术后的复发[27]。然而，考虑到射频导管消融术后传导恢复的高发生率以及缺乏关于心房颤动风险等位基因与肺静脉电传导恢复之间关联的可用数据，其机制仍不清楚。

Zhao等[28]试验数据表明在射频导管消融后心房颤动复发与4q25上心房颤动易感等位基因有关，这可能与如RS1906617心房颤动易感等位基因显著地调节了肺静脉隔离的效果有关，并且4q25上心房颤动风险等位基因是研究中唯一重要的术前心房颤动复发预测因子。肺静脉电传导恢复在风险等位基因携带者身上及野生型基因患者都存在，携带者心房颤动复发率较野生型增加4.3倍，然而12q24、1q24、7q31、10q24、16q22单核苷酸多态性与结局无关。实际上在风险等位基因携带者中冷冻消融术后心房颤动复发率与射频导管消融术后心房颤动复发率同样更高，尽管两种技术有根本上的区别[29]，这也支持了这种结果不能用单独肺静脉表型不同来解释，也就是说在心房颤动风险等位基因携带者身上其他心房区域对于心房颤动复发机制更重要，相反，绝大多数野生基因型心房颤动起源于肺静脉。这个假设能更进一步通过4q25变异型也增加右心房起源的心律失常的现象以及PITX2基因在调节左心房致心律失常药物性信号通路改变进一步证明[29]。

目前关于冷冻消融术后复发与基因相关性分析研究较少，Miyazaki等[30]通过157例阵发性心房颤动患者完成第二代冷冻消融肺静脉隔离并完善基因分析，并连续监测14 d以发现早期心房颤动复发。结果74例患者(471%)发生早期心房颤动复发，Cox比例风险模型显示RS1906617风险等位基因(HR=2.44，95%CI1.062～5.605,P=0.035)与早期心房颤动相关，而且也是心房颤动复发的独立因子与预测因子(HR4.339，95%CI1.044～18.028，P=0.043)。162例患者中42例(25.9%)患者发生肺静脉电传导恢复，肺静脉电传导恢复同样在RS1906617风险等位基因携带者及野生基因型中观察到， RS1906617风险等位基因携带者心房颤动起源更可能来源于非肺静脉，但是尚无统计学意义(10 vs 35，P=0.132)。虽然目前仍缺乏大型前瞻性多中心研究来验证上述观点；但是心房颤动风险等位基因的评估可对心房颤动风险等位基因携带者的肺静脉隔离术后是否考虑额外的非肺静脉病灶的定位及消融有一定指导作用。

5 结语

由于心房颤动的发生机制较为复杂且尚未完全研究清楚，这就为治疗心房颤动带来巨大的挑战。冷冻消融术已经成为最有希望根治心房颤动的治疗手段之一，然而术后高复发率一直困扰着临床医生，因此通过分析术前心房颤动复发相关预测因子进而筛选更适合接受冷冻消融的患者，并最大可能地预测手术成功与否变得至关重要。近年来，这方面的研究成为热点。以上阐述的预测因子和心房颤动的发生、发展密切相关，对心房颤动冷冻消融术后复发的预测有一定的应用价值。尽管相关的一些发病机理尚未清楚，但其临床应用价值大，值得进一步研究。