急性冠脉综合征的血脂管理现状

张宇琼，史旭波

(首都医科大学附属北京同仁医院，北京 100730)

急性冠脉综合征(ACS)是全球主要的医疗和经济负担。尽管冠状动脉血运重建技术的发展已显著改善了ACS患者的早期心血管预后，但确诊ACS的患者仍比稳定冠心病患者具有更高的再发心血管事件风险。因此，冠脉风险管理以预防事件再发显得尤为重要。他汀类药物可减轻冠脉斑块负担并降低ACS患者心血管死亡、再发心肌梗死、卒中和冠脉血运重建治疗的风险。近年来，众多临床试验、荟萃分析结果均支持ACS患者早期、强化并持续他汀类药物治疗。然而，不少患者单用他汀不能达到低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)目标或存在他汀不耐受情况。目前，一些临床试验已证实依折麦布联合他汀类药物可增加ACS患者的心血管获益。此外，前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂，已被开发并用于临床试验。本篇综述将总结他汀类药物的治疗现状，并介绍ACS血脂管理中依折麦布、PCSK9抑制剂等非他汀治疗手段。

1 背景介绍

缺血性心脏病是全球范围内最常见的死亡原因[1]，特别是ACS。近年来，冠状动脉血运重建技术的发展已显著提高了ACS患者的早期生存率，但确诊ACS患者仍较健康或稳定冠心病患者具有更高的再发心血管事件风险。2017年美国心脏病协会(AHA)统计报告显示，每年约有58万美国人出现ACS，约21万人存在复发事件[2]。在ACS早期阶段控制冠脉风险以预防慢性事件显得尤为重要。ACS的病理机制为冠状动脉内斑块破裂、侵蚀血管内皮并造成血栓形成和之后的血小板反应，而这些过程所引发的炎症反应将进一步造成斑块的破裂。冠状动脉危险因素的管理和斑块的稳定在改善ACS患者心血管预后中具有重要的意义。

LDL-C升高已被证明与动脉硬化和随后发生的心血管疾病明确相关[3]。证据表明，LDL-C水平的下降可改善心血管预后。目前，主要应用他汀类药物进行心血管疾病的血脂管理。早期、强化他汀类药物降脂治疗已被证明可改善ACS患者的心血管预后[4-8]。因此，他汀类药物治疗已成为世界公认的一线降脂治疗手段。

目前，新型降脂治疗药物也逐渐开始在临床应用，最新的欧洲指南及2016年美国心脏病学会关于高脂血症管理的专家共识都建议应用依折麦布和前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂[1，9]。本综述将分析当前ACS患者的血脂治疗手段，并将介绍新型的降脂药物。

2 强化治疗的意义和降脂目标

众多临床研究及荟萃分析均证实了强化他汀类药物治疗所带来的获益。PROVE IT-TIMI 22研究纳入了4 162例ACS患者，在缺血症状出现的10 d内将其随机分配到强化治疗组(80 mg/d阿托伐他汀)或常规治疗组(40 mg/d普伐他汀)，平均随访24个月。复合终点事件为死亡、心肌梗死、再入院的再发ACS。结果显示，阿托伐他汀组较普伐他汀组显著地降低了LDL-C水平(51% vs 22%，P<0.000 1)。同时，阿托伐他汀组30 d内的复合终点事件发生率更低(3.0% vs 4.2%，HR=0.72，P=0.046)。PROVE IT-TIMI 22研究表明应用80 mg/d阿托伐他汀进行强化降脂治疗较常规治疗显著地降低了心血管事件风险[5]。

一项荟萃分析纳入了超过90 000名来自14个随机对照临床试验的患者，结果表明LDL-C水平每降低1 mmol/L(38.7 mg/dL)，5年内的全因死亡率可降低12%，主要冠脉事件风险和非致死性心肌梗死发生率可分别降低23%和26%[6]，且无论基线LDL-C水平高低，他汀类药物均可降低心血管事件风险[6，10]。

近年来，诸多指南均推荐他汀类药物强化降脂治疗。2013年ACC/AHA血脂指南推荐75岁以内既往有陈旧性心肌梗死的患者应用大剂量他汀强化降脂治疗，无论LDL-C水平高低。并且这种强化他汀治疗没有确定的LDL-C目标水平，无需根据LDL-C水平调整他汀类药物剂量[11]。

而更近期的指南，2016年欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会(ESC/EAS)高血脂症管理指南则推荐“靶向治疗”策略，推荐ACS高危风险人群LDL-C<1.8 mmol/L(70 mg/dL)或基线LDL-C水平在1.8～3.5 mmol/L(70～135 mg/dL)时LDL-C至少降低50%[12]。2017年美国内分泌医师协会/美国内分泌学会(AACE/ACE)血脂异常管理指南推荐心血管事件极高危人群LDL-C<55 mg/dL[13]，而2017ESC STEMI指南还提出STEMI患者应长期维持高强度他汀类药物治疗[1]。

3 早期治疗

ACS患者早期应用他汀类药物降脂治疗的临床获益已被证实。在PROVE IT-TIMI 22研究中，主要终点事件累积风险比(HR)的下降程度在第15天至4个月内都是相当的。而治疗组与对照组间复合终点事件的风险在30 d时差异就已经具有了统计学意义，并延续至整个随访期[5]。

MIRACL研究亦证实了短期内应用阿托伐他汀即可降低ACS患者心血管事件风险。3 086例ACS患者在入院后的4 d内随机分配到80 mg/d阿托伐他汀组和安慰剂对照组，并随访16周。主要终点为全因死亡、心肌梗死、心搏骤停复苏及需要急诊住院治疗的复发性心肌缺血症状等。结果显示，阿托伐他汀治疗组终点事件发生率为14.8%，对照组为17.4%(HR=0.84，95%CI为[0.70，1]，P=0.048)[4]。

然而，A-Z研究的Z阶段未能证实早期启用他汀类药物治疗的作用。该研究使用辛伐他汀比较早期强化降脂治疗和稍晚非强化治疗的区别。结果显示，在随机化后的4个月内，两个治疗组主要终点事件的发生率间没有明显差别(HR=1.01,95%CI为[0.83，1.25],P=0.89)。而4个月之后，早期强化治疗组显著地降低了主要心血管事件风险，达25%(6.8% vs 9.3%,P=0.02)。值得注意的是，A-Z研究的受试者在该研究的A阶段应用了糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂，且超过50%的患者在研究早期接受了血管介入治疗，这些治疗均可降低早期非致死性复发性缺血事件发生率，从而低估了他汀治疗的作用[7]。

2013年ACC/AHA指南推荐患者在出院前启用他汀类药物治疗[11],而2016年ESC/EAS指南则明确表明ACS患者应在住院后的1～4 d内启用他汀类药物[12]。ACS患者尽早启动他汀类药物治疗已被公认。

4 他汀之外：依折麦布

依折麦布通过抑制小肠内胆固醇的吸收，减少小肠内胆固醇向肝脏的转运，使得肝脏胆固醇贮量降低，从而增加血液中胆固醇的清除。

IMPROVE-IT研究是一项里程碑式的研究，其首次提出了非他汀类降脂药物与标准他汀治疗结合对ACS患者长期心血管预后的影响。18 114例ACS患者在发病后的10 d内被随机分配至10 mg依折麦布联合40 mg辛伐他汀组或40 mg辛伐他汀单药治疗组。联合组较单药组LDL-C平均水平进一步下降多达24%(53.7 mg/dL vs 69.5 mg/dL,P<0.001)。7年内的主要终点事件(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、住院治疗的不稳定型心绞痛、冠脉血运重建治疗和卒中)发生率(32.7% vs 34.7%,P=0.016)及心肌梗死风险(13.1% vs 14.8%，P=0.002)在联合组均显著地降低。联合组的安全性和耐受性也被该研究所证明。该研究再次证明了“LDL假说”的概念，并证实了应用依折麦布进行强化LDL-C降低治疗对ACS患者有益[14]。

近年来，各大指南均推荐过高剂量他汀治疗后仍不能达到LDL-C目标水平的患者，考虑加用依折麦布[1，9-10]。

5 他汀之外：PCSK9抑制剂

PCSK9通过促进LDL受体的降解来调节血脂代谢，因此阻断PCSK9、抑制LDL受体的降解即可增加血液中LDL-C的清除。PCSK9抑制剂是一种新型降脂药物，可用于家族性高血脂症、他汀不耐受和心血管事件高危风险而降脂治疗不能达标的患者。研究表明，使用最大耐受剂量他汀类药物的患者加用PCSK9抑制剂后，LDL-C水平可进一步降低达40%～70%[15]。亦有研究表明，心肌缺血时PCSK9水平将上调，并与冠脉斑块的不稳定性相关，故PCSK9抑制剂因其多效性作用被认为是ACS的新型治疗策略[16]。

一项汇总了24个Ⅱ期或Ⅲ期随机对照临床试验的荟萃分析评估了PCSK9抑制剂的疗效和安全性。该研究纳入了10 159例家族性、非家族性或非特异性高胆固醇血症的患者。结果显示，应用PCSK9抑制剂的患者具有更低的全因死亡率(OR=0.45，95%CI[0.23，0.86]，P=0.015)和心肌梗死风险(OR=0.49，95%CI[0.26，0.93]，P=0.030)。安全性方面，加用PCSK9抑制剂并不增加严重不良事件的风险[15]。

近期公布结果的FOURIER研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，其评估了PCSK9抑制剂Evolocumab单抗在动脉粥样硬化性心血管 疾病(ASCVD)患者中的临床疗效。27 564例患者被随机分配至Evolocumab治疗组(140 mg每2周或420 mg每月)或对照组。主要复合终点事件为心血管死亡、心肌梗死、卒中、再入院治疗的不稳定型心绞痛或冠脉血运重建，平均随访周期为2.2年。结果显示，在48周时治疗组相较对照组LDL-C水平下降了59%(P<0.001)。与安慰剂相比，Evolocumab单抗显著地降低了主要终点事件风险(9.8% vs 11.3%，HR=0.85，95%CI[0.79，0.92]，P<0.01)，此结果在各亚组中是一致的，包括基线LDL-C水平在最低四分位数的患者组(中位LDL-C基线水平为1.9 mmol/L)。除注射部位局部反应(2.1% vs 1.6%)外，治疗组及对照组间不良事件发生率差异没有统计学意义[17]。

GLAGOV研究则评估了PCSK9抑制剂Evolocumab单抗对曾应用他汀类药物治疗的患者冠脉动脉粥样硬化进程的影响。该研究共纳入了968例受试者，其被随机分配到Evolocumab治疗组(420 mg/月)或对照组，并治疗76周。其中有846例患者在治疗结束后应用血管内超声评估了冠脉斑块的体积。结果显示，Evolocumab显著降低了LDL-C水平(36.6 vs 93 mg/dL，P<0.001)并缩小了冠脉斑块体积(64.3% vs 47.3%，P<0.001)。治疗组及对照组严重不良事件发生率没有显著差异[18]。

此外，ACS患者应用alirocumab单抗治疗的心血管终点事件风险的评估研究(ODYSSEY OUTCOMES，NCT01663402)正在世界范围内有ACS既往史的患者中开展[19]。Bococizumab单抗也进行了临床研究，但因其较高的免疫原性及较少的长期获益而在2016年11月提前终止[20]。

6 LDL-C以外的血脂目标及管理

其他血脂指标，例如高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及三酰甘油(TG)也被认为与心血管事件相关[21]。PROVE IT-TIMI 22研究的事后分析显示更低水平的HDL-C和更高水平的TG与心血管事件相关[22]。然而，两个大型的以心血管疾病患者为研究目标的临床试验均未能证实非诺贝特单药治疗或与他汀联合治疗在糖尿病患者预防心血管事件中获益[23-24]。此外，由于横纹肌溶解和肝毒性风险，贝特类药物联合他汀治疗并不被推荐。

烟酸类药物也可改善HDL-C和TG水平。然而，两个大型的临床试验未能证明烟酸联合他汀治疗的获益[25-26]。相反，由于增加严重不良事件风险[26]，烟酸类药物当前并不被认可。

有报道指出，二十碳五烯酸(EPA)不仅能改善血脂指标，还具有抗炎和抗动脉粥样硬化作用[27]。排除了ACS患者的日本EPA血脂介入研究(JELIS)表明EPA联合他汀类药物治疗可预防心血管事件[28]。然而，另一项研究则显示EPA不能降低心肌梗死患者的心血管事件风险[29]。如何治疗低HDL-C和高TG水平的ACS患者当前还并不清楚，这需要更多的研究来探索。

7 胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂

CETP曾被认为是血脂控制的新一代目标。CETP将胆固醇酯从HDL-C转运到载脂蛋白B(ApoB)上(包含极低密度脂蛋白在内的脂蛋白)。CETP在心肌梗死的急性阶段增加，并造成不良预后[30]。尽管被大家所期待，但关于CETP抑制剂的三个大型临床研究并未能证明他们的获益[31-33]。

近期公布的REVEAL研究评价了CETP抑制剂Anacetrapib在ASCVD患者中的脂质修饰作用。30 449例长期应用阿托伐他汀的ASCVD患者被随机分配到Anacetrapib治疗组(100 mg/d)或对照组。主要复合终点为冠脉死亡、心肌梗死或冠脉血运重建治疗。结果显示，平均随访4.1年，治疗组平均HDL-C水平较对照组增高104%(1.12 mmol/L即43 mg/dL)，而LDL-C水平降低41%(0.68 mmol/L即26 mg/dL)，治疗组主要终点事件发生率显著低于对照组(10.8% vs 11.8%，RR=0.91,95%CI[0.85，0.97]，P=0.004)。然而，根据他汀类药物治疗的研究数据，治疗组非HDL-C水平下降(17 mg/dL)预计应降低10%的冠脉死亡或心肌梗死风险。因此，本研究中HDL-C水平增高所来的临床获益未能达到预期[34]，而其临床获益与非HDL-C水平下降有关。

8 总 结

众多临床试验和荟萃分析已奠定了他汀类药物在脂质管理方面的一线用药地位，早期、强化他汀降脂治疗可降低ACS后心血管事件的发生风险亦为大家所公认。目前，越来越多的证据支持LDL-C水平不达标或存在他汀不耐受情况的ACS患者加用依折麦布或PCSK9抑制剂治疗。关于新一代降脂药物的研究仍在进行中，我们期待脂质管理在不久的将来会涌现更多更有效的手段。