骶神经刺激疗法治疗便秘的现状及机制探讨

唐雨亭，方立俭 （蚌埠医学院附属连云港市东方医院，江苏 连云港 222000）

随着人们生活节奏不断加快，长时间伏案工作大幅度取代劳力性工作加之饮食结构改变，膳食纤维摄入减少，越来越多的人出现便秘的困扰。我国一般人群便秘发生率约为8.2%，其中老年人患病率为 18.1%，儿童患病率为18.8%［1］。长久以来绝大多数患者甚至包括部分医务人员对便秘的重视程度不足，致使病程迁延，症状易反复。对于部分顽固性便秘，有时传统治疗方式效果不能尽如人意，因此有必要寻求其他安全有效的便秘治疗方式。骶神经电刺激疗法即是一种新型治疗手段，具有安全、创伤小、疗效佳等特点。本文将对骶神经电刺激疗法治疗慢性便秘的现状及研究进展进行总结。

1 便秘的概念与分型

便秘在罗马Ⅲ诊断标准中被描述为排便感到费力、粪便性状为块状便或硬便、排便有不尽感或肛门直肠梗阻感［2］。在日常工作中便秘可分为原发性及继发性，继发性便秘可发生于使用药物、神经肌肉疾病、内分泌代谢疾病、器质性狭窄及肠神经病变等原因［3］。临床工作中需注意排除这些继发性因素。

总体来说，便秘可分为：①出口梗阻型（OOC）：其成因可能与盆底肌协调障碍、肛门内括约肌功能障碍及精神心理障碍等方面有关。有研究指出耻骨直肠肌综合征是导致出口梗阻的常见因素之一，表现为直肠前突、直肠黏膜脱垂、会阴下降及直肠内套叠等。因女性生理结构的特殊性，更易发生直肠前突，尤其是经产妇及老年女性［4］。②慢传输型（STC）：慢传输型便秘是功能性便秘中最常见的种类，目前发病机制尚不明确。国内外现主要将研究热点放于Cajal间质细胞（ICC）与慢性传输型便秘的关系。ICC是胃肠道的起搏细胞，存在于结肠中，对肠神经信号传递到平滑肌起重要的调控作用。还有研究认为水通道蛋白表达异常、肠神经病变、胃肠激素分泌异常也是STC的病因［5］。③混合型（MIX）：混合型兼备出口梗阻型和慢传输型两种类型的表现。

2 骶神经刺激疗法

2.1 概念：骶神经刺激术（Sacral Nerve Stimulation，SNS）也称作骶神经调节（sacral neuromodulation，SNM）是神经电刺激术的一种，作为一种新型治疗手段，在国外已经得到了临床认可。目前美国FDA批准的SNM治疗适应证包括难治性急迫性尿失禁、顽固性尿频-尿急综合征、特发性尿潴留、排便功能障碍等［6］。骶神经刺激术研制最初用于治疗尿失禁，后经德国医生Matzel研究证实了SNM技术可以用于治疗大便失禁［7］。直至2001年，在一项针对SNM治疗尿失禁患者的研究中，Jona发现一些患有便秘的患者也在此项研究中受益，于是开启了SNM治疗慢性便秘的研究之路［8］。此种治疗主要是将电极穿过骶孔，刺激骶神经，通常选取S3神经来发挥作用。治疗分为两个阶段，首先进行体外试验性治疗，经过一个疗程取得满意疗效后可行永久性植入手术。

2.2 国内外研究现状：骶神经刺激术在国外研究中起步较早，目前已经获批用于部分疾病的临床治疗。便秘是一种相对较新的骶神经刺激治疗适应证。数据显示在过去十年间，施行骶神经刺激术的患者大幅度增加，表明了这种新型的治疗方式已经取得的临床医师和患者的认可［9］。

Maeda等为观察骶神经刺激治疗便秘的长期疗效，选取了62例患者，进行了为期60个月的跟踪随访，结果指出SNM对于便秘患者有肯定疗效［10］，但是因为观察时期过长有部分患者在随访中脱落，可能造成结果偏移，且研究人员发现虽然SNM治疗能够改善便秘症状，但仍有部分患者需要使用泻药，这意味着SNM的疗效未能达到预期状态。但是有研究指出行永久性电极植入治疗之后的疗效显著高于经皮刺激阶段，这可能会鼓励部分第一阶段体外试验效果不佳的患者同意接受永久性植入治疗。同时女性的治疗效果也优于男性，这也许会促进骶神经刺激疗法成为妇产科医生的学习目标［11］。

虽然有报道称SNM存在一定的并发症，例如在第一阶段的体验治疗后，患者可能会面对植入位点疼痛、感染、电极移位、骶尾部刺痛等并发症。刺激器永久性植入术后常见并发症包括由于电极移位、技术或设备问题引起的不良反应，如骶神经刺激部位不适，刺激应答，临床效果减弱或消失。研究显示在所出现的不良反应中电极移位约12%，疼痛约占3%、感染约为10%，因反应减弱、感染植入点疼痛需再次手术的约为15%［12］。但所出现的并发症可通过使用抗生素、加强局部护理、调整电流参数等方式解决，且可经过第一阶段的试验性治疗后，患者自行选择是否进行永久性植入，相对于外科手术，SNM的微创治疗更有安全保障，在儿童和青少年便秘患者中也可使用。Van等［13］选取30例平均年龄为16岁的女孩，在经过为期3周的测试性治疗后，平均排便次数由17.4（SD 11.6）增加至5.9（SD 6.5），差异有统计学意义（P＜0.001）。同时腹痛和Wexner评分均有降低，42.9% 的患者疗效在之后约为22个月的跟踪随访一直存在。

在Pekka等人于2013年的报道中首次将O-arm技术应用于骶神经调节手术中，在三维成像的指导下更易进行骶神经的解剖定位及电极片的位置固定，能够最大限度地保证骶神经刺激的有效性，尤其是对于骶神经先天性异位和肥胖患者［14］。骶神经刺激治疗先天性肛门闭锁修复术后继发的成人肠功能障碍也取得较好效果［15］。而骶骨发育不全的患者不适合SNS，因为在没有完整骶骨的情况下，不能固定有一个起决定性作用的四极电极［16］。

国内的骶神经刺激治疗起步较晚，目前还没有得到全国性的推广。但已经有很多学者研究并证明了SNM的有效性，在国内通常将骶神经刺激仪器称之为肠道起搏器。第四军医大学西京消化病医院是我国最先使用SNM技术治疗便秘的医院，郑建勇等对12例诊断为顽固性便秘的患者进行了骶神经刺激的第一阶段体验性治疗，有1例因疼痛退出，1例测试治疗未达预期，剩余10例患者均植入了永久性肠道起搏器［17］。在后期观察随访中此10例患者排便次数明显增加、排便时间减少，且大便不尽感和腹胀、腹痛等主观症状也得到改善。且术后未出现感染、电极偏移等问题，有2例患者自觉疼痛和腿部不适，在更改电极参数后均好转，仅1例患者因疼痛剧烈而放弃治疗。王志民等证实了SNM治疗盆底痉挛综合征的有效率达到了94.4%，治疗后患者排便不尽感、排便困难、肛口疼痛、肛门梗阻感明显减轻［18］，且指出疗效最好的电刺激组合方式为S3、S4电刺激组［19］。柳凯伦等通过对慢传输性便秘小鼠模型进行SNM研究性治疗，提出SNM治疗慢传输性便秘有效很可能与其能够提高Cajal间质细胞（ICC）中 c-kit的表达，提高 ICC的数量和功能有关［20］。有部分国内学者充分发挥我国传统文化底蕴和中医药特色治疗手段，将传统医学与骶神经刺激治疗结合起来，通过针灸、穴位埋线或经皮电极等治疗方法模拟骶神经刺激仪器的生理作用，也有部分成功的研究案例［21-22］。

2.3 机制：虽然现在普遍认为SNM是通过促进结肠传输功能加速排便进程，Leroi等进行一项队列研究纳入45例便秘患者进行SNM治疗，其中27例患者进行胃肠传输试验［23］。治疗前20例（74%）患者胃肠传输时间延长，治疗后6个月随访显示降至9例（3%）。而起效是由于骶神经调节术对躯体神经动作电位的刺激。神经系统投射到腰骶脊髓，在那里释放兴奋性神经传递素，激活上行通路到大脑或脊髓回路，从而调节内脏感觉和非自愿的运动机制［24］。但其实SNM的具体作用机制到目前仍然不甚明确，因为盆腔内脏器官是由大脑和脊髓的复杂神经回路来调节必要的排泄和性功能的。因此，神经系统各部位的损伤或疾病都会引起排尿、排便和性活动的显著变化。

胃肠运动受到中枢神经系统、自主神经系统和内源性肠神经系统在各个层次上的协同调控。中枢神经通过接受信号影响胃肠道的感觉、运动和分泌。自主神经系统将中枢神经的信号传至肠神经系统，进而实现对胃肠运动的调节。肠神经系统由大量神经元构成黏膜下神经丛和肌间神经丛，是调节胃肠道功能的独立系统。排便的过程受到这三个层面不同神经的控制，任何一个环节出现问题都会造成排便不畅，所以推测SNM起效的机制就在于调节了这个排便系统的异常部分。

2.3.1 神经通路重建：大脑通过神经通路与肠道相连，这些神经通路从外围的受体收集信息，并将其传递到皮层区域。经过皮层的信息集合与数据分析后生成指令，进一步调控肠道系统的行为。作为内脏结构，肠功能主要由自主神经系统控制和调节，自主神经系统主要包括交感神经和副交感神经［25］。这种在不同层次将胃肠道与中枢神经系统联系起来的神经-内分泌网络称为脑-肠轴。机体通过脑-肠轴之间的神经内分泌网络的双向环路进行胃肠功能的调节称为脑肠互动（brain-gut interaction）［26］。通过了解不同层次的脑肠轴的神经调节过程，可以了解某些特定条件的病理生理学，进而解释一些神经调节干预措施的作用和模式，骶神经刺激就是其中之一。有研究指出骶神经的刺激伴随会阴神经、肛门括约肌、盆底的传入感觉纤维和自主神经纤维兴奋性的改变［27］。通过人为的刺激骶神经，模仿正常的神经冲动，如同心脏起搏器一般，将信息通过自主神经系统传递至中枢系统，由大脑皮层做出数据分析并下达排便指令，自主神经系统将中枢神经的信号传至肠神经系统，完成排便行为。即人为重建一个神经通路，早在1907年，人们就提出了神经通路重建的想法［28］。它最初只是用于治疗膀胱功能障碍，经过最初几十年动物模型的研究，渐渐将其运用于治疗大便失禁及难治性便秘等胃肠道疾病［29］。

2.3.2 神经元作用：肠神经系统包括传入神经元、中间神经元和运动神经元，这些神经元中存在着不同的神经递质。当肠神经接收到大脑皮层下达的排便指令，广泛存在于神经元中的神经递质开始活动，如胆碱能神经元通过释放ACH激动平滑肌上的M胆碱受体，引起胃肠肌兴奋收缩，促进肠道蠕动；氮能神经元通过气体信使分子NO，调节远端结肠舒张，参与排泄活动。既往研究报道慢传输性便秘患者NO产生增多，对平滑化产生抑制作用，结肠传输时间延长［30］。黄智慧通过建立慢性便秘动物模型，在SNM治疗前后分别测定ACH及NO数值，得出结论认为SNM介导胆碱能神经通路促进结肠动力，增加神经递质ACH的分泌，降低NO数值［31］。同时能够影响交感、迷走神经平衡，增强迷走神经活性，从而促进结肠传输功能。国外一项回顾性研究2002年～2007年间266例一阶段和794例二阶段患者在脉冲发生器植入前的一年，平均每个患者购买2.1张处方的抗胆碱能剂，在植入神经调节器后，平均每个患者购买1张处方（P＜0.000 1）。平均每个患者的处方费用从治疗前的241.31美元降至治疗后的103.52美元（P＜0.000 1），在植入术一年前，需要使用抗胆碱能药物处方的患者占全部病例数的50%。术后下降到23%（P＜0.000 1）［32］。从侧面印证了SNM治疗能够增加ACH分泌，兴奋胃肠道平滑肌，使其收缩幅度和张力均增加，胃、肠平滑肌蠕动增加，从而达到促进结肠传输的作用，降低了患者对抗胆碱能药物的依赖。

2.3.3 心理及精神因素：便秘是一种慢性疾病，现在研究发现其与精神、心理因素密切相关。李娟等对90例慢性便秘患者进行心理状况调查时发现，便秘患者存在明显的焦虑和抑郁情绪，焦虑自评量表（self-rating anxiety scale，SAS）和抑郁自评量表（self-rating depression scale，SDS）评分较中国常模增高［33］。而脑-肠轴学说的提出进一步证实了心理精神因素会对胃肠道产生影响。这些因素在SNM治疗起效中也占有很大比率，Carriero等人采用明尼苏达多项人格测验对需要接受SNM治疗的患者进行心理学评估，结果显示愿意接受心理学评估的13例患者中，11例（83.4%）患者症状改善，而拒绝接受心理评估的患者有效率只有3例（33.3%）症状改善［34］。患者对疗效的预期值与依从性也对最终起效有一定影响［35］。

3 总结

骶神经刺激治疗是现目前对于慢性顽固性便秘患者的一项新兴治疗选择，它相对于普通内科保守治疗更加有效、疗效持续时间也更长，同时也免去了外科手术治疗的风险和创伤。由于国内此技术起步较晚，缺乏大样本临床试验，没有足够的数据支持，目前在我国此技术尚未完全普及，能够实施的医院较少，且进行此种治疗需要较高的经济支持，也未能纳入我国医疗保险范围，对于患者来说可能成为选择此项疗法的阻碍。但鉴于SNM疗法的有效性及安全性，值得进一步研究与发展。或将骶神经刺激疗法结合我国特色，开创出更适合国人的治疗手段，为深受便秘痛苦的患者带来福音。

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