氢氯噻嗪降压作用的药物基因组学研究进展

卢志怡 阿米娜·马合木提 综述 潘小宏 审校

(1.新疆阿克苏地区第一人民医院心内三科，新疆 阿克苏 843000；2.新疆阿克苏地区第二人民医院心内科，新疆 阿克苏 843000；3.浙江大学医学院附属第二医院心内科，浙江 杭州 310009)

高血压是脑卒中、冠心病、心力衰竭和肾病的重要危险因素，已成为全球性的健康问题[1]。氢氯噻嗪通过减少血容量和舒张血管平滑肌细胞降低血压，是高血压的主要治疗药物之一，为各种指南所推荐，尤其适合老年、盐敏感性、难治性和合并心力衰竭的高血压患者。氢氯噻嗪降压效果存在明显的个体差异，和药物基因组学相关[2]。

与氢氯噻嗪疗效相关的药物遗传学差异涉及影响药物的吸收、分布、生物转化和机体对药物的反应。既往发现与之相关的基因有OAT1、TSC、WNK家族、ACE、AT1R、AGT、ADRB3、内收蛋白、GNB3和NPPA基因[3]。现综述近年来新发现的与氢氯噻嗪降压疗效相关的基因。

1 蛋白激酶C-α基因

2 神经前体细胞表达的发育性下调4样蛋白基因

神经前体细胞表达的发育性下调4样蛋白(neural precursor cell expressed,developmentally down-regulated 4-like，NEDD4L)基因位于人类染色体18q21，编码蛋白在肾小管上皮细胞钠离子通道(epithelial sodium channel，ENaC)-NEDD4L-血清糖皮质激素调节激酶1(serum glucocorticoid regulated kinase1，SGK1)系统中起关键作用[10]。ENaC是钠离子重吸收的限速步骤，而NEDD4L蛋白是ENaC的主要泛化素酶，其WW功能域作用于ENaC亚基的PY功能域，导致泛素化，介导ENaC经细胞膜内吞降解。NEDD4L基因敲除小鼠模型所有ENaC亚型均高表达，更容易发生盐敏感性高血压[11]。

rs4149601 G>A是NEDD4L基因较为常见的SNP，有研究发现rs4149601不仅是高血压和盐敏感性的重要预测因子，也和高血压患者服用氢氯噻嗪的降压效果相关[10]。rs4149601 AA基因型的ENaC表达水平低于GG基因型，GG基因型患者服用氢氯噻嗪后降压效果更好。NORDIL研究结果发现氢氯噻嗪治疗6个月后，GG基因型欧裔白种人患者较AA基因型收缩压和舒张压下降均更显著，心血管事件发生率显著减少[12]。INVEST研究也发现未接受氢氯噻嗪治疗的 GG基因型高血压白人患者，比非G-等位基因携带者心血管预后明显更差[13]。罗芳等[14]在中国人群中发现rs4149601基因多态性是高血压人群服用氢氯噻嗪后血钾减低的危险因素。这些研究结果均提示NEDD4L是氢氯噻嗪降压疗效和心血管预后的重要预测因子，NEDD4L蛋白很有可能成为新型降压药物的靶点。

3 含有 4的YEATS域基因

含有 4的YEATS域(YEATS domain containing 4,YEATS4)基因定位于12q13-15，编码YEATS4蛋白含有227个氨基酸，相对分子质量2.67×104，是高度保守的核蛋白，参与染色质修饰和转录调节[15]。利用GWAS法，Turner等[16]在GERA研究的黑人患者中发现该区域rs317689、rs315135和rs7297610构建的3个SNP与氢氯噻嗪舒张压反应有关。疗效较好的黑人患者多见ATC型，而疗效不佳的黑人患者中ACT 型和ATT型更常见。在PEAR研究中，接受氢氯噻嗪单药治疗的黑人患者也得到相似结论[17]。单个SNP分析发现可能与rs7297610更相关，rs7297610会影响YEATS4基因表达水平，CC基因型患者较TT基因型患者rs7297610 表达水平更高，对氢氯噻嗪疗效更好[17]。

4 G-蛋白a亚单位-内皮素-3基因

G-蛋白a亚单位-内皮素-3(G-protein alpha subunit-endothelian-3,GNAS-EDN3)位于染色体20q13.32，GWAS荟萃分析发现与血压水平和高血压相关。该区的SNP rs2273359与PEAR、GERA和NORDIL研究中的白种人患者服用氢氯噻嗪降收缩压疗效显著相关。GNAS-EDN3的下游为TH1L，能激活腺苷酸环化酶，介导不同细胞反应，其中包括钙信号传导和血管平滑肌细胞收缩，从而影响血压[18]。

5 缝隙连接蛋白α1基因

缝隙连接蛋白α1(gap junction protein α1，GJA1)编码联结蛋白43(Cx43)[19]。Cx43是心肌和主动脉平滑肌细胞主要的缝隙连接蛋白，调节细胞间信号传导，影响血管壁的弹性和收缩性。高血压大鼠主动脉壁Cx43蛋白表达增加，联合应用肼苯哒嗪、氢氯噻嗪和坎地沙坦后Cx43表达明显减少[20]。GERA-1黑人队列研究发现GJA1基因3’侧翼区的SNP rs10499113和氢氯噻嗪降低收缩压疗效相关。相比较GG基因型，CC基因型患者服用氢氯噻嗪后收缩压下降更明显。该区域另一个SNP rs2104334也可能会造成高血压患者服用氢氯噻嗪后降收缩压疗效的差异[21]。

6 叉头样A1基因

1 739例氢氯噻嗪降压疗效相关基因组研究白人高血压患者荟萃分析，发现叉头样A1(forkhead box A1，FOXA1)基因5’侧翼区的SNP rs177852基因多态性与氢氯噻嗪降舒张压疗效相关，并在PEAR-1研究中的黑人患者队列中得到印证[21]。FOXA1在大脑皮质和肾脏集合管均有表达，并能和肾盂上皮某些基因的启动子结合，这些基因编码血管加压素受体、钠/钾ATP酶和E-钙黏着蛋白。FOXA1基因缺陷小鼠肾脏水重吸收障碍，进展成尿崩症[22]。rs177852和FOXA1的表达相关，可能因此影响患者对氢氯噻嗪的降压反应。

7 种族差异

不同种族高血压患者对氢氯噻嗪的药物反应不同，其中以黑人使用氢氯噻嗪降压效果最佳。除了与低肾素水平、YEATS4、GJA1和FOXA1基因可能有关外，黑人独特的MYH9和载脂蛋白L1基因多态性可能通过对肾脏的影响调节氢氯噻嗪的降压作用[23]。

8 结论

氢氯噻嗪是目前全世界最广泛应用的降压药物之一，现介绍了近来发现影响其降压疗效的药物基因组研究进展，以及表达蛋白的功能和生物学效应，有助于进一步阐明氢氯噻嗪的作用机制，开发降压药物的新靶点，并实施精准医疗。

[1] GBD 2015 Risk Factors Collaborators.Global,regional,and national comparative risk assessment of 79 behavioural,environmental and occupational,and metabolic risks or clusters of risks,1990-2015:a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015[J].Lancet,2016,388(10053):1659-1724.

[2] Roush GC,Sica DA.Diuretics for Hypertension:A Review and Update[J].Am J Hypertens,2016,29(10):1130-1137.

[3] 韩运峰,李玉青,惠汝太.氢氯噻嗪药物基因组学研究进展[J].中华心血管病杂志,2009,37(4):374-377.

[4] Kanehisa M,Goto S,Sato Y,et al.KEGG for integration and interpretation of large-scale molecular data sets[J].Nucleic Acids Res,2012,40(Database issue):D109-D114.

[5] Hiltunen TP,Donner KM,Sarin AP,et al.Pharmacogenomics of hypertension:a genome-wide,placebo-controlled cross-over study,using four classes of antihypertensive drugs[J].J Am Heart Assoc,2015,4(1):e001521.

[6] Chapman AB,Schwartz GL,Boerwinkle E,et al.Predictors of antihypertensive response to a standard dose of hydrochlorothiazide for essential hypertension[J].Kidney Int,2002,61(3):1047-1055.

[7] Svensson-Frbom P,Wahlstrand B,Almgren P,et al.A functional variant of the NEDD4L gene is associated with beneficial treatment response with β-blockers and diuretics in hypertensive patients[J].J Hypertens,2011,29(2):388-395.

[8] Johnson JA,Boerwinkle E,Zineh I,et al.Pharmacogenomics of antihypertensive drugs:rationale and design of the Pharmacogenomic Evaluation of Antihypertensive Responses(PEAR)study[J].Am Heart J,2009,157(3):442-449.

[9] Turner ST,Boerwinkle E,O’Connell JR,et al.Genomic association analysis of common variants influencing antihypertensive response to hydrochlorothiazide[J].Hypertension,2013,62(2):391-397.

[10] Dahlberg J,Sjogren M,Hedblad B,et al.Genetic variation in NEDD4L,an epithelial sodium channel regulator,is associated with cardiovascular disease and cardiovascular death[J].J Hypertens,2014,32(2):294-299.

[11] Rizzo F,Staub O.NEDD4-2 and salt-sensitive hypertension[J].Curr Opin Nephrol Hypertens,2015,24(2):111-116.

[12] Svensson-Farbom P,Wahlstrand B,Almgren P,et al.A functional variant of the NEDD4L gene is associated with beneficial treatment response with beta-blockers and diuretics in hypertensive patients[J].J Hypertens,2011,29(2):388-395.

[13] McDonough CW,Burbage SE,Duarte JD,et al.Association of variants in NEDD4L with blood pressure response and adverse cardiovascular outcomes in hypertensive patients treated with hydrochlorothiazide[J].J Hypertens,2013,31(4):698-704.

[14] 罗芳,孙凯,张禅那,等.NEDD4L基因变异与氢氯噻嗪药物副作用相关性研究[J].中国分子心脏病学杂志,2015(5):1454-1457.

[15] Kim YR,Park MS,Eum KH,et al.Transcriptome analysis indicates TFEB1 and YEATS4 as regulatory transcription factors for drug resistance of ovarian cancer[J].Oncotarget,2015,6(31):31030-31038.

[16] Turner ST,Boerwinkle E,O’Connell JR,et al.Genomic association analysis of common variants influencing antihypertensive response to hydrochlorothiazide[J].Hypertension,2013,62(2):391-397.

[17] Duarte JD,Turner ST,Tran B,et al.Association of chromosome 12 locus with antihypertensive response to hydrochlorothiazide may involve differential YEATS4 expression[J].Pharmacogenomics J,2013,13(3):257-263.

[18] Kanehisa M,Goto S,Sato Y,et al.KEGG for integration and interpretation of large-scale molecular data sets[J].Nucleic Acids Res,2012,40(Database issue):D109-D114.

[19] Moorer MC,Hebert C,Tomlinson RE,et al.Defective signaling,osteoblastogenesis,and bone remodeling in a mouse model of connexin43 C-terminal truncation[J].J Cell Sci,2017,130(3):531-540.

[20] Kansui Y,Fujii K,Nakamura K,et al.Angiotensin II receptor blockade corrects altered expression of gap junctions in vascular endothelial cells from hypertensive rats[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2004,287(1):H216-H224.

[21] Salvi E,Wang Z,Rizzi F,et al.Genome-wide and gene-based meta-analyses identify novel loci influencing blood pressure response to hydrochlorothiazide[J].Hypertension,2017,69(1):51-59.

[22] Behr R,Brestelli J,Fulmer JT,et al.Mild nephrogenic diabetes insipidus caused by Foxa1 deficiency[J].J Biol Chem,2004,279(40):41936-41941.

[23] Bennett A,Parto P,Krim SR.Hypertension and ethnicity[J].Curr Opin Cardiol,2016,31(4):381-386.