血尿酸与肺动脉高压

汪汉 综述

(成都市心血管病研究所,四川 成都 610031)

血尿酸是核蛋白和嘌呤碱的最终代谢产物，主要来源于体内嘌呤生物合成以及富含嘌呤食物的摄取。其水平受年龄、性别、人种、饮食等多种因素影响。一般认为：血尿酸水平>420 μmol/L是高尿酸血症，高尿酸血症除可引起痛风外，还与肾脏、呼吸、内分泌及心血管等系统疾病相关。目前，越来越多的研究发现血尿酸/高尿酸血症与肺动脉高压相关，现就此做一综述。

1 哪些疾病与血尿酸升高相关证据明确

高尿酸血症与多个系统的疾病相关[1-2]，例如：高尿酸血症已被证实为慢性肾脏病的独立危险因素；其他研究也显示高尿酸血症与代谢综合征(包括肥胖、高血压、高血糖以及高血脂等组分)关系密切，部分研究者甚至认为高尿酸血症是代谢综合征的一个组分。此外，高尿酸血症还与慢性阻塞性肺病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心力衰竭以及缺血性卒中等密切相关。

总之，在这些疾病中，高尿酸血症有时作为危险因素/独立危险因素，有时是疾病发病、发展乃至预后的预测因子，甚至，有时候还担当死亡的独立危险因素或预测因子。因此，高尿酸血症与以上疾病的关联证据明确、级别较强。

2 哪些疾病与肺动脉高压相关证据明确

据2003年世界卫生组织，肺动脉高压被分为以下5大类：(1)动脉性肺动脉高压；(2)左心疾病相关性肺动脉高压；(3)肺部疾病/缺氧性肺动脉高压；(4)慢性血栓栓塞性肺动脉高压；(5)多种不明机制的肺动脉高压。

以上分类中以心肺系统为主的疾病与肺动脉高压关系证据级别较高，同时，多个遗传性以及全身性疾病与肺动脉高压关系密切。

3 血尿酸与肺动脉高压的研究状况

根据国内外零散报道，血尿酸增高常见于以下类型肺动脉高压：特发性肺动脉高压，结缔组织疾病相关肺动脉高压以及先天性心脏病相关肺动脉高压，而慢性阻塞性肺病相关肺动脉高压则少见报道。一般认为：血尿酸水平与结缔组织疾病相关肺动脉高压关系最为密切，而与左心相关性肺动脉高压的相关性最低[3-5]。

在中国的一项横断面研究中[5]，228例不同类型的肺动脉高压患者被纳入，研究者观察治疗前和治疗至少6个月后这些患者血尿酸水平与血流动力学、临床指标之间的关系。结果发现：与正常对照组人群相比，肺动脉高压患者血尿酸水平较高，且与多项肺动脉压力指标正相关；血尿酸水平部分与肺动脉高压的严重程度相关，特别是结缔组织疾病相关肺动脉高压，而且，血尿酸水平可能反映药物治疗效果。一项样本量较小的研究[6]也得出了类似的结果，作者发现肺动脉高压人群中，血尿酸水平与右心导管所测肺动脉收缩压、肺动脉平均压以及全肺血管阻力正相关，而且，此趋势与血浆脑钠肽与以上指标的关系趋势一致。以上研究提示各种类型的肺动脉高压的血尿酸水平是升高的，而且与疾病严重程度相关。

1999年，Nagaya等[7]最先研究了血尿酸与特发性肺动脉高压之间的关系，研究历时20年，结果显示，特发性肺动脉高压患者血尿酸水平明显升高，且与纽约心功能分级正相关，进一步的统计结果发现，血尿酸水平与总肺循环阻力的变化是一致的，多因素分析也显示高尿酸血症是特发性肺动脉高压预后不良的危险因素。另一个来自中国的研究[8]则发现，高达60.4%的特发性肺动脉高压患者存在高尿酸血症，而且，血尿酸水平与平均肺动脉压以及纽约心功能分级正相关，与左室/右室射血分数则为负相关。进一步的研究[9]发现：特发性肺动脉高压患者中血尿酸水平升高常与右房压较高相关，提示特发性肺动脉高压右心衰竭常见而发展较迅速。这些研究提示了高尿酸血症在特发性肺动脉高压中可能很常见，而且与疾病严重程度、预后密切相关[10]。

然而，目前国外文献报道得最多的还是结缔组织疾病相关肺动脉高压，尤其是系统性硬化病[11]。Dimitroulas等[12]的横断面研究报道合并肺动脉高压的系统性硬化病患者血尿酸水平明显高于无肺动脉高压患者，同时，血尿酸与反应肺动脉高压严重程度的6分钟步行试验距离负相关。另一个针对系统性红斑狼疮相关肺动脉高压的一个随访研究[13]表明：某一时间点的血尿酸水平对于检测是否存在肺动脉高压是无用的，然而稳定的高尿酸血症(≥7 mg/dL)可预测基线为正常肺动脉收缩压值时的系统性红斑狼疮相关肺动脉高压。此外，血尿酸与结缔组织疾病相关肺动脉高压的预后相关。Njaman等[14]进行了一项前瞻性队列随访研究，研究共纳入了90例结缔组织疾病相关肺动脉高压患者，生存分析显示较高中位数的血尿酸水平不仅与全因死亡相关，而且与肺动脉高压死亡密切相关，进一步的多因素分析也提示高尿酸血症是结缔组织相关肺动脉高压患者生存的独立危险因素。

甲状腺功能亢进的原发病多为免疫、结缔组织疾病，Yazar等[15]的研究发现了甲状腺功能亢进患者肺动脉收缩压水平及血尿酸水平高于对照组，且二者呈直线正相关。其他的一些疾病，例如镰状细胞贫血患者的血尿酸水平也与肺动脉收缩压密切相关[16]。

就以上研究而言，血尿酸水平看起来不仅仅只是一个“标志物”，而且可能是一个“动态的标志物”，甚至，对于肺动脉高压而言，其本身可能就是一个独立的危险因素以及预测因子。这一点在Dhaun等[17]的试验中也得到了印证。这个研究是一个为时18周的随机双盲安慰剂对照试验，246例肺动脉高压患者随机分为安慰剂组、每天50～100 mg 西他生坦治疗组以及每天2次125 mg波生坦治疗组，结果显示：血尿酸升高是这些患者1年病死率的重要危险因素；西他生坦/波生坦不仅降低了肺动脉压力，还降低了血尿酸水平，而且这种“降低”与患者生存率延长密切相关。

4 血尿酸为何与肺动脉高压相关

前文所述的研究大多只显示了二者之间的现象，其具体机制目前仍不明确。从病因学和生理学角度来讲，血尿酸与肺动脉高压应该是互相影响，共同促进疾病的进展。

诸多导致肺动脉高压的原发性疾病可导致血尿酸升高。最常见的是心力衰竭、糖尿病、高血压以及慢性肾脏疾病。在这些疾病中，尿酸升高的主要原因是尿酸排泄障碍/尿酸合成增加。例如，在炎症、缺氧状态下，无氧代谢增加，腺苷三磷酸合成减少，嘌呤降解速度增加，尿酸生成也随之增加；另一方面，心力衰竭常常伴随肾功能不全，严重时甚至可发生肾功能衰竭，逐渐导致尿酸排泄减少，血尿酸增加。

对于肺动脉高压患者而言，炎症、缺氧和内皮损伤、肺血管重构和纤维化是最关键的病理生理变化。在炎症缺氧的状态下，通过上述过程致使血尿酸增加，增加的血尿酸可能通过以下途径进一步加重肺动脉高压[18]：(1)直接损伤：高尿酸血症析出的尿酸盐结晶附壁于血管内皮，导致血管内皮损伤，进一步加重组织细胞缺氧；(2)间接作用：主要表现在高水平的血尿酸通过介导黄嘌呤氧化酶、多种炎症介质/细胞因子，激活炎症细胞，促进炎症反应，其中，最值得提出是高血尿酸增加了血液黏稠度，使肺动脉高压患者更容易罹患肺血管血栓，增加了肺动脉高压的严重性，增高了肺动脉高压的死亡风险。

总之，血尿酸和肺动脉高压之间可能互相促进、互相影响，值得临床重视。下一步的研究应该关注于二者之间的具体机制；也需要更多的前瞻性研究探讨血尿酸是否可以成为肺动脉高压诊断的一个标志物；另外，降低血尿酸/肺动脉高压的药物是否对另一方有作用也值得临床研究探讨。

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