维生素B12、叶酸与脑白质病的关系

刘丽娟 综述，赵 虹 审校

(哈尔滨医科大学附属第四医院神经内科，黑龙江哈尔滨 150000)

脑白质病(LA)其并不是一种独立存在的疾病，它是由多种病因引起的大脑白质脱髓鞘性改变的总称。调查显示，无LA患者腔隙性脑梗死的发病率明显低于LA患者,证实小血管病变参与LA形成机制[1]。临床主要以高血压引起的缺血性LA较为常见。血清同型半胱氨酸(Hcy)已被认为是脑梗死的独立危险因素[2]。叶酸、维生素B12参与Hcy的代谢，当两者缺乏时可导致Hcy的蓄积；Hcy可导致氧化应激的发生,与动脉硬化紧密相关；动脉硬化又与脑小血管病变有一定的相关性[3]。因此，推测叶酸、维生素B12与缺血性LA之间存在着密切联系。LA起病隐匿，其属于慢性进展过程，早期临床症状多不明显，多以侧脑室病变为主，晚期常常表现为进行性认知功能障碍，通常发现时已对大脑造成不可逆的损伤，因此，预防显得尤为重要。

1 LA概述

LA疾病累及纤维束比较集中的侧脑室旁脑白质区域，以中枢神经系统少突胶质细胞及星形胶质脱髓鞘、神经胶质细胞增生为特征，可破坏神经纤维之间信号的传递，属于非特异性的大脑病变。其于计算机断层扫描(CT)上呈点状、斑片状甚至融合成大片的低密度带，核磁共振成像(MRI)/T1W1上表现为低信号区、在MRI/T2W1上表现为高信号区。小动脉壁硬化性增厚甚至发生纤维素样坏死是血管损伤后的主要改变。

2 缺血性LA

在实际临床工作中，以缺血引起的LA最为常见，无论从血管因素还是解剖因素上均易发生缺血。LA的级别与脑卒中的发生密切相关，级别越高，发生卒中的风险越大。

2.1 定义 缺血性LA是一种以深穿支小血管缺血为主的LA。LAN-WAN等[4]从病理学方面将LA变分为非缺血性和缺血性：缺血性脑白质是指侧脑室3 mm以外的深部脑白质；非缺血性LA变是指邻近侧脑室旁3 mm及以内的脑白质区域。

LA严重影响老年人健康，使其生命质量下降。(1)无症状卒中和短暂性脑缺血发作(TIA)。目前认为其病理机制主要有2种：近端穿支动脉阻塞引起供血范围内大面积的梗死[5]；由远端小穿支动脉广泛脂质透明样变性、纤维素样坏死引起面积较小的梗死[6]。(2)步态不稳。患者步态不稳症状与脑白质结构的完整性破坏密切相关，而后LA将破坏皮质与皮质、皮质与脊髓间的联系。(3)血管性认知障碍和痴呆。认知障碍患者的额叶执行功能最先受到影响，其机制可能是因为额叶-皮质下环路遭到破坏[7]。认知功能障碍主要表现为处理信息能力下降，甚至出现情绪的变化(如抑郁、躁狂、冷漠等)[8]。

2.2 形成原因 大脑皮质下白质区域的血液由软脑膜动脉的长穿通动脉供应，这些血管从大脑表面垂直穿过皮质后进入白质。侧脑室附近白质区血液供应大都源自于脉络膜动脉或豆纹动脉等侧支循环少的血管。因此，解剖学特点决定了此区易发生缺血。定量磁共振灌注成像研究表明，在脑白质缺血损伤患者脑血流量下降[9]。

2.3 神经细胞脱髓鞘 由于白质区域血管解剖位置决定了此区极易发生缺血缺氧，因此，血管壁发生一系列的病理改变对其进行适应。首先，对缺氧比较敏感细胞变性坏死，急性期有炎性细胞趋化；其次，吞噬细胞吞噬坏死细胞；最后，小胶质细胞活化、增生，成为胶质瘢痕。期间，机体同时存在自身免疫反应。研究发现，由于炎性反应的存在，神经纤维髓鞘破坏、炎性细胞周围血管浸润、胶质细胞增生活跃等均以白质区为主。正常神经冲动的传导依靠神经纤维外层髓鞘，其脱失会使神经冲动传导异常，出现相应临床症状。

2.4 分级 根据Aharon-Peretz J标准(国际分级标准Kinkel分级法)进行分级。0级：头部CT、T2W1/FLAIR未见异常信号；l级：头部CT、T2W1/FLAIR在侧脑室前角、后角分别可显示点状高信号区域；2级：头部CT、T2W1/FLAIR侧脑室前后角都可显示点状的等散在高信号区域；3级：头部CT、T2W1/FLAIR沿侧脑室前后角可见融合在一起的高信号区域；4级：头部CT、T2W1/FLAIR侧脑室周围及皮质下白质均可见高信号区域。1987年，有学者依据脑白质病变所在部位及其严重程度，将此病变分为脑室周围白质病变(PWML)及深部白质病变(DWML)，并同时对其严重程度分别进行评分。

3 病 因

3.1 叶酸、维生素B12缺乏 中枢系统内起作用的维生素B12主要是甲基维生素B12，它是中枢神经系统甲基唯一提供者。有研究表明，髓磷脂碱性蛋白(MBP)第107位精氨酸的甲基化与髓鞘的稳定性和致密性相关[2]。因此，维生素B12参与神经髓鞘形成。叶酸的衍生物甲基四氢叶酸是转甲基过程中的基本原料，并且叶酸在Hcy的甲基化过程中提供一碳基团。因此，叶酸、维生素B12的缺乏直接可导致脑白质病变。

3.2 Hcy水平升高 小动脉硬化引起的白质纤维脱髓鞘是LA的发病机制之一。Hcy水平升高后，通过影响脂质代谢、过氧化反应，刺激平滑肌细胞增殖使血管内膜增厚，神经细胞供血减少而凋亡[10]，进而导致氧化应激。

3.3 脱髓鞘 小动脉硬化引起的白质纤维脱髓鞘是LA的发病机制之一。脑白质部位长期缺血缺氧、高血压等原因引起脑小动脉壁增厚及玻璃样变性，致使血液供应减少，最终引起脱髓鞘。

3.4 高血压 长期高血压致使血管壁长期承受较高的压力，血管壁弹力纤维增生，致使血管动脉粥样硬化，同时使脑小血管痉挛、内皮细胞受损，尤其是损伤脑深穿支动脉，致其供应区的脑白质缺血、缺氧。

3.5 其他 炎性反应继发于脑缺血损伤，缺血区域及周围炎性细胞浸润，局部血管扩张、血管通透性增强、趋化因子、黏附分子、C-反应蛋白等细胞因子渗出；某些毒物本身极易透过血脑屏障，造成中枢神经系统胶质细胞凋亡，致使白质区域结构发生改变。遗传因素也在一定程度上影响白质病变。血糖水平与脑小血管有着密切的联系[11]。高血糖被认为是卒中的独立危险因素，可使机体产生大量氧自由基，激发体内氧化应激反应，从而引起小血管病变，导致LA的发生。

4 发病机制

LA的发病机制尚不完全清楚。但已有研究表明，叶酸、维生素B12缺乏与LA密切相关。

4.1 维生素B12缺乏 维生素B12缺乏可导致甲基丙二酰辅酶A及其前体蓄积，丙酰基辅酶A替代合耦联脂肪酸的底物琥珀酰辅酶A(COA)，从而形成单链脂肪酸，反常插入细胞膜脂质，损伤髓鞘。髓鞘的成分——卵磷脂主要是由卵磷脂酰乙酰胺甲基化形成的，而维生素B12是甲基唯一提供者，且维生素B12作为辅酶参与体内Hcy的代谢，Hcy的蓄积可损伤血管内皮，从而导致LA的发生。维生素B12缺乏与肿瘤坏死因子α的增加同样有关：肿瘤坏死因子α可破坏、溶解髓鞘。其可能的机制为：(1)抑制动脉粥样硬化的炎性反应；(2)有效地减少血压波动；(3)影响氧自由基。

4.2 叶酸缺乏 叶酸对血管病发生的作用独立于Hcy之外，还可影响到血压，其机制可能是中枢神经系统已激活的胶质细胞释放一氧化氮合酶，在脑缺氧的状态下，加重缺血-再灌注损伤，使缺血缺氧加重，继而引起脑小血管病变。通过维生素B12、叶酸的代谢途径不难发现，这2项指标与缺血性LA存在密切联系，且维生素B12可提高叶酸利用率。神经髓鞘主要由少突胶质细胞组成，在神经传导过程中起主要作用。少突胶质细胞结构或功能异常可引起中枢神经系统髓鞘脱失，出现缺血性LA。而维生素B12、叶酸作为辅酶参与Hcy的代谢，一方面自身可以参与髓鞘的合成及修复；另一方面可以为Hcy的甲基化提供甲基，减少Hcy在体内的蓄积，从而减少对白质血管及髓鞘的损伤。

4.3 Hcy中毒 Hcy在细胞代谢过程中可通过使巯基氧化产生自由基、使细胞内S-腺苷增多、加速细胞凋亡等方式破坏血管内皮，促使一氧化氮分泌减少导致脑组织灌注下降发生缺血，激活血小板等机制导致脑内小动脉粥样硬化，导致LA。叶酸、维生素B12是影响体内Hcy水平的最主要因素。一但叶酸、维生素B12缺乏，Hcy代谢障碍，导致Hcy中毒。叶酸缺乏时，Hcy的再甲基化减少，N5、N10-甲基四氢叶酸还原酶的活性下降，N5-甲基四氢叶酸生成减少，Hcy在体内蓄积，从而导致脑白质病变。另有学者研究显示，Hcy中毒可加速高血压所致的小动脉损伤及小动脉硬化进展，这可能是导致LA的发病机制之一。

国外有报道称，LA的严重程度随着Hcy水平升高而增加。Hcy使内皮细胞损伤后可进一步激活血小板等使血栓形成；Hcy通过维生素B12参与神经髓鞘的形成，并在维持髓鞘致密性和稳定性方面起重要作用。有学者认为，叶酸、维生素B12通过参与体内的Hcy代谢而发挥作用。髓鞘的合成过程中，髓磷脂碱性蛋白第107位精氨酸的甲基化对髓鞘结构的稳定性和致密性至关重要。

4.4 缺血/低灌注 贫血等所致的供氧减少可以加速慢性低灌注的损伤，致使脑白质区域小动脉及微动脉血管内皮受损、管壁增厚甚至狭窄，最终导致LA的发生[12-13]。

4.5 血脑屏障 缺血、炎性反应等因素使血脑屏障通透性发生改变，当血脑屏障通透性升高时，血液中的大分子蛋白质渗透到脑白质，导致小血管壁增厚，官腔狭窄，进而引起脑白质病变。

4.6 内皮功能障碍 各种血管危险因素如缺血作用于颅内小血管，使血管内皮细胞之间出现间隙，管壁通透性升高，导致血流量减少，引起脑缺血性损伤——脑白质病变。血管壁破裂，导致微出血病变[14]。

4.7 基因学说 前瞻性研究表明，应用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)治疗缺血性LA,其疗效确切[15]。高压氧对促进成年大鼠脑梗死后神经干细胞的增殖及向神经元分化有效[16]，杨杰华等[17]研究表明，高压氧可能通过促进CSVD型大鼠脑源性神经生长因子的释放，修复受损线粒体功能，使乙酰胆碱的释放呈动态平衡，为LA所致认知功能损伤提供了理论依据。

5 临床表现

LA除其主要临床表现为无症状卒中和TIA、步态不稳、血管性认知障碍和痴呆外，还有以下症状。

5.1 帕金森症状 可能与脑深部腔隙性脑梗死、LA破坏基底节-丘脑皮质回路有关[18]。

5.2 头晕和眩晕 有研究证明，LA与头晕关系密切[19]。行头颅MRI检查发现，LA的患者、尤其是伴有某些血管病危险因素(如高脂血症)患者，LA与其头晕症状的发病率有关联。

5.3 老年抑郁症 FU等[20]提出“血管性抑郁学说”，认为其与额叶受损有关。

5.4 排尿障碍 研究报道称，此类患者的排尿障碍主要包括2种：逼尿肌反射亢进(主要表现为夜间尿频)和尿失禁。

6 结 语

LA的机制较为复杂，维生素B12、叶酸对疾病的改善有着积极的发展前景，这在临床实践中逐渐得到证明。LA是危害老年人健康的一大杀手，但暂时仍无彻底治疗的方法，因此早期预防显得尤为重要。

综上所述，缺血性LA主要通过影像学确诊，且缺乏敏感且公认的指标，病因、机制的不明确性就使得其疗效的评价也存在争议。临床上的治疗主要控制其相关危险因素，但往往难以逆转疾病的发生，不能进行早期干预，因此，明确其发病机制是治疗疾病的关键。本研究从机制着手，详细阐述了维生素B12、叶酸的缺乏对于促进LA的发生起极其重要的作用，如能及早进行干预，将大大改善预后，延缓其认知功能及痴呆症状，降低脑血血管病的发病概率，从而提高患者生命质量。本课题可为更深一步进行基础细胞学、临床学研究提供资料。

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