蒽环类药物性心肌病病儿5例诊治体会并文献复习

(郑州大学第一附属医院小儿内科，河南 郑州 450052)

蒽环类药物广泛用于血液系统肿瘤以及实体瘤病儿的治疗，大大改善了恶性肿瘤病儿的预后[1]，将近60%的儿童恶性肿瘤化疗方案中包含有蒽环类药物[2]。心脏毒性是蒽环类药物最严重的副作用，接受过蒽环类药物治疗的病儿后期发生心血管疾病的风险可增加8倍以上[3]，部分幸存者数年后甚至是成年期始出现化疗药物相关的心功能障碍的表现。国内关于蒽环类药物致儿童心肌病的临床研究较少，现将2015—2017年在我科住院诊治的蒽环类药物性心肌病5例进行分析，并结合文献复习如下。

1 资料与方法

2015—2017年在我科住院诊治的蒽环类药物性心肌病病儿5例，对其临床表现、治疗和随访情况进行分析。

2 结 果

5例病儿中，男2例，女3例；发病年龄3～12岁，平均(7.8±4.0)岁；均患有急性白血病，其中急性淋巴细胞白血病2例，急性髓系白血病3例(1例化疗曾中断半年，1例为骨髓复发)。5例病儿入院时查体均精神较差，心界扩大，心音低钝，出现奔马律者3例，出现肝脏、脾脏肿大者2例，出现端坐呼吸者1例。病儿血浆中氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平589～10 113 ng/L，均升高。肌钙蛋白升高1例，正常1例，未检测3例。病儿心脏超声检查均显示扩张型心肌病样改变(全心增大2例，左心室增大3例)，室壁搏动幅度均普遍减弱，左心室的收缩功能均下降，左心室射血分数(LVEF)31%～42%，短轴缩短率(FS)15%～20%，2例舒张功能明显下降，1例卵圆孔未闭并左心室心尖部心内膜下心肌蜂窝样改变。动态心电图显示偶发室性期前收缩5例，其中1例为多形性室性期前收缩，1例为多源性室性期前收缩，2例偶发房性期前收缩，1例前间壁R波递增不良，高侧壁可见异常Q波，1例QT间期延长，5例均存在ST-T持续性异常改变，3例心率变异性降低。胸部CT示：心影增大4例，胸腔积液3例，其中2例单侧胸腔积液，合并肺炎。

病儿均接受过包含有柔红霉素(ADR)等蒽环类药物的化疗，化疗前病儿心肌酶、心电图、心脏彩超检查未见异常(1例存在卵圆孔未闭)，化疗后未予复查。柔红霉素累积剂量为270～640 mg/m2，末次化疗结束2个月～2年后病儿出现咳嗽、恶心、呕吐、乏力、少尿和呼吸困难等症状。2例于当地医院应用β受体阻滞剂(美托洛尔/比索洛尔)后症状加重。

病儿入院后给予纠正心力衰竭药物，包括地高辛、卡托普利、螺内酯等，必要时加用速尿、多巴胺、多巴酚丁胺等，同时给予营养心肌的药物(如磷酸肌酸钠、维生素C等)进行治疗；合并感染者加用抗感染或抗病毒药物；2例应用β受体阻滞剂者暂时停用。临床症状消失后出院继续口服纠正心力衰竭的药物，根据恢复情况适时加用小剂量β受体阻滞剂。病儿治疗后，3例临床症状消失，心脏彩超显示心功能部分恢复，目前随访时间为6～34个月，末次随访时的LVEF为49%～54%，FS为24%～27%。2例病儿症状反复出现，分别随访2、6个月后失访，末次随访时的LVEF则分别为32%、44%，FS则分别为15%、22%。

3 讨 论

蒽环类药物的心脏毒性在临床上病人可表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常及心肌酶及LVEF的变化，而更多的病人早期并未出现心功能障碍，即亚临床心脏毒性。本组5例病儿入院时已出现典型的心力衰竭症状，心脏彩超证实存在心室收缩功能障碍，蒽环类药物性心肌病的诊断是明确的，早期未能密切监测心电图、心肌酶、心脏超声的动态变化，无法明确前期何时开始发生亚临床的心脏毒性。

蒽环类药物导致心脏毒性的机制尚未完全阐明。目前基本认可的理论是蒽环类药物螯合铁离子后触发氧自由基，导致心肌细胞脂质过氧化和心肌线粒体的损伤，通过细胞凋亡和坏死机制引起心肌细胞死亡和组织损伤。但应用抗氧化剂和右丙亚胺以外的铁螯合剂进行的试验，结果并不尽相同[4]。最近的研究表明，拓扑异构酶(Top)的活性改变可能是引起心脏毒性的重要原因。Top2α被认为是蒽环类抗癌活性的主要分子靶点，而Top2β是心脏组织中唯一存在的Top2，可能参与了蒽环类药物致心脏毒性的发生[5]。

按照蒽环类药物致心脏毒性出现的时间可以分为急性、慢性早发性和慢性迟发性心脏毒性。急性心脏毒性是指在给药后的几小时或几天内发生，慢性早发性心脏毒性是指在治疗的1年内发生，慢性迟发性心脏毒性是指在化疗数年后发生。心脏毒性的早期检测和及时治疗对于心脏功能的恢复至关重要[6]。MOUSSA等[7]研究结果显示，149例尤文氏肉瘤儿童应用蒽环类药物后所有的超声心动图结果显示LVEF都低于基线水平，有39例发生心脏毒性，43%为急性发作，36%为慢性早发性，21%为慢性迟发性。7例心功能4级病儿死于急性心脏毒性，15例心脏参数在随访中恢复正常，另外17例心功能受损病儿继续接受治疗。本研究的5例蒽环类药物性心肌病病儿3例为慢性早发性，2例为慢性迟发性，治疗后部分病情改善，无完全恢复者，可能与心脏损害发现时间晚，开始治疗时心功能差有关。

控制蒽环类药物输液的速度可能会降低心肌的急性毒性反应。既往认为静脉滴注ADR的抗肿瘤效果与其血药的峰浓度有一定关系，建议快速静脉滴注(30 min)[8]，新的研究认为延长静脉滴注时间在剂量相同的情况下可降低心脏局部的药物浓度，减轻心脏毒性，而对化疗效果影响不大，因此在我国新的指南中已取消了快速和30 min输注时间的限制[9]，有国外指南建议输注时间至少1 h以上[10]，但最佳持续输注时间具体应该多长，目前尚无统一的推荐意见。

蒽环类药物的慢性心脏毒性与其累积剂量有一定的关系。病儿ADR累积剂量超过300 mg/m2较低于300 mg/m2出现心脏毒性的概率增加10倍左右[11]。故多数指南建议儿童ADR的累积剂量应低于300 mg/m2。另外，低年龄(<4岁)、女性、胸部放疗和原有心脏疾病也是易发生心肌毒性的危险因素[12]。本研究中3例病儿的ADR累积剂量超过了300 mg/m2，2例ADR累积剂量低于300 mg/m2，均为女孩，其中1例病儿的年龄较小，合并有卵圆孔未闭。

控制蒽环类药物的累积剂量可以减少心脏毒性的发生，但将ADR的累积剂量降至180或240 mg/m2，仍有约30%的病儿发生亚临床的心肌损害[13]，即使是ADR的累积剂量低于100 mg/m2，也不能完全防止心肌损害的发生[14]。蒽环类药物没有绝对的安全剂量[15]，这可能与不同个体代谢蒽环类药物的相关基因差异性有关。AMINKENG等[16]研究发现视黄酸受体γ基因(RARG)中的非同义变体可能通过改变RARG功能，导致Top2β的去阻遏，增加心脏毒性的易感性。VISSCHER等[17]对药物生物转化的关键基因进行检测，建立了预测药物相关心脏毒性发生的模型，结果显示，在高危人群中75%的病人被准确预测发生心脏毒性，低风险组中96%的病人被准确预测不发生心脏毒性。根据个体遗传背景制定个性化的治疗策略，可以在减少心脏毒性发生的同时控制医疗成本[18]。

超声心动图连续评估LVEF是无创监测蒽环类药物心脏毒性的金标准。然而，LVEF灵敏度低，本研究中1例病人出现胸闷、乏力症状时，血浆NT-proBNP水平显著升高，LVEF尚在正常范围，以后随病情继续进展才发现LVEF的下降和心脏的扩大。无症状的舒张功能障碍多发生在晚期心脏事件之前[19]。与组织多普勒相比，斑点追踪技术可以更准确地定量分析不同方向、不同层面的心肌运动，有助于早期识别可能发生心脏毒性的高风险者[20-21]。心脏磁共振成像可以量化整体和区域心肌功能，ARMSTRON等[22]认为高危人群在尚未确诊心脏毒性，二维超声心动图LVEF 50%～59%时，应考虑包括心脏磁共振成像的检查结果综合心脏评估，以便于发现蒽环类药物引起的早期亚临床心肌功能障碍。

心电图是筛查亚临床心脏毒性最简便经济的手段。一项包括340例无症状幸存者的回顾性分析(平均随访14.5年)显示，73例(21.5%)病人存在心电图异常，以心室传导障碍、窦性心动过缓和高幅度R波最为常见，2例存在QTc延长者，蒽环类累积剂量为300 mg/m2或更高[23]。本研究中的5例病儿动态心电图检查检测到房性期前收缩、室性期前收缩及ST-T改变等多种异常，但缺乏动态监测，未发现病情严重程度和转归的一致性，可能与病例数偏少有关。

临床上常用的反映病儿心脏毒性的生物标志物包括肌酸激酶同工酶(CK-MB)，肌钙蛋白和NT-proBNP等。研究显示，在病儿化疗药物应用即刻和短期内都可以检测到肌钙蛋白短暂升高，大多在随访中恢复正常，持续升高者发生心脏毒性的概率显著升高，急性期多次检测生物标志物均在正常范围者，发生心肌毒性的概率明显降低[24-25]。欧洲肿瘤内科学会(ESMO)建议在化疗时和化疗结束后的12 h、24 h、36 h以及1个月监测肌钙蛋白I的变化，在化疗结束时以及化疗结束后72 h检测BNP的水平[26]。遗憾的是，本研究中的5例病儿在化疗前查心肌酶基本正常，肌钙蛋白和NT-proBNP均未常规检测，化疗后未予复查。

蒽环类药物性心肌病的治疗，主要是针对心力衰竭的治疗，包括血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂等可用于治疗儿童癌症幸存者的心脏毒性，是否存在预防作用尚存争议[27-28]。β受体阻滞剂可以改善慢性心力衰竭病人的长期预后，但可能会短期内导致心功能的恶化，在心功能不稳定时应用尤需慎重。本研究中2例病儿在最初外院治疗的过程中分别应用比索洛尔和美托洛尔后出现心功能的恶化，入我院后停用，等待合适的时机小剂量开始使用。与特发性扩张型心肌病相比，蒽环类药物所致心肌病的5、10年总生存率略低[29]。补充肉碱可能有助于减轻蒽环类药物引起的心肌损伤[30]。

蒽环类药物导致的心肌毒性被认为是不可逆的，一旦出现心力衰竭预后不良。右丙亚胺可以减少蒽环类药物诱发的心脏毒性，已写入成人防治蒽环类药物心脏毒性的专家共识[31]。由于缺乏心脏保护的直接证据和对第二肿瘤的担忧，阻碍了其在儿童的使用[32]。新近的研究发现，在儿童白血病或淋巴瘤病人中，右丙亚胺的使用似乎不会影响病人长期存活[33]，并且似乎改善了心脏功能指数[34]，建议成为儿童和青少年蒽环类药物性心肌病治疗的一部分[15]。