中枢神经系统中淋巴管及淋巴循环的研究进展

郭晓鹏，幸 兵

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 神经外科， 北京 100730)

淋巴系统由淋巴管、淋巴组织及淋巴器官组成，可协助机体转运组织代谢废物及大分子物质，并在免疫应答及免疫监视过程中发挥关键作用[1]。中枢神经系统中是否存在淋巴循环及淋巴管一直是困扰科学界的难题[2]。传统解剖学观点认为中枢神经系统中不存在衬附内皮细胞的淋巴管，因此也不存在经典的淋巴循环[3]。脑内代谢产物首先排入脑脊液，后通过蛛网膜颗粒进入静脉窦血液中，以此形式完成类似淋巴循环的功能[4]。近年来，随着血管周围间隙、颈深部淋巴结、鼻黏膜淋巴管及神经周围淋巴管等研究的进一步深入，关于中枢神经系统淋巴循环及淋巴管的认识逐渐深入及完整[4-6]。

1 关于中枢神经系统淋巴管及淋巴循环的早期探索

1.1 中枢神经系统中不存在衬附内皮的淋巴管

淋巴管道在人体皮肤及内脏器官中广泛分布。毛细淋巴管以盲端起始于组织间隙内，多与静脉伴行，进而汇集成为各级淋巴管网并最终汇集成为淋巴导管，经腔静脉进入血液循环。淋巴管壁构造与毛细血管类似，主要由淋巴内皮细胞和少量结缔组织构成；淋巴管道的管壁通透性相对较大，可收集组织间隙中的大分子物质及组织液。

中枢神经系统解剖学研究未发现典型衬附有淋巴内皮细胞的淋巴管，但关于中枢神经系统中淋巴管道的功能性探索为淋巴管的存在提供了间接证据。1869年发现蛛网膜下腔内注射的示踪剂可出现于颅外淋巴系统；进一步研究发现，脑神经根及脊神经根周围的蛛网膜间隙是蛛网膜下腔中示踪剂进入颅外淋巴系统的通道。

1.2 淋巴循环的可能途径

淋巴循环并非真正的“循环”，实为淋巴液由外周组织向中心静脉的单向流动。关于中枢神经系统中的淋巴循环有多种假说，较为流行的假说包括“脑实质-组织间隙液-脑脊液-蛛网膜颗粒途径”、“神经周围淋巴管途径”及“淋巴管前淋巴系统途径”等[4,7]。

2 对中枢神经系统淋巴管及淋巴循环的重新认识

2015年发表的两篇关于脑膜淋巴管结构及功能的研究[5-6]，使得科研人员对中枢神经系统中淋巴管及淋巴循环的存在进行了重新认识，引发了后续广泛讨论[3-4, 8-12]。

2.1 中枢神经系统中存在脑膜淋巴管

通过对小鼠脑膜组织的免疫组化染色研究发现，T细胞及MCH II阳性细胞在小鼠脑膜静脉窦部位附近较为富集；但这些细胞并不在静脉窦中，而是在窦旁的另外一套管道系统中[5]。进一步关于管道系统的特异性免疫组化染色发现，该管道表达淋巴内皮细胞的特异性标志物(LYVE1、PROX1和VEGFR3等)而不表达静脉内皮标志物，证实了该窦旁管道为典型的具有淋巴内皮细胞衬附的淋巴管。

2.2 中枢神经系统淋巴循环的新观念

窦旁脑膜淋巴管具有淋巴循环的功能。注入至脑组织间隙液中的染料可逐渐转移入蛛网膜下腔的脑脊液中，进而转移至窦旁脑膜淋巴管，并最终在颈深部淋巴结切片中发现；相反，脑膜淋巴管基因敲除小鼠的脑脊液中染料无法到达颈深部淋巴结，也进一步证实了脑膜淋巴管在中枢神经系统淋巴循环中的关键作用[5-6]。另有研究发现，中枢神经系统中B淋巴细胞可与外周淋巴组织中B淋巴细胞进行沟通及交换[13]；脑实质、脑膜及脑脊液中的B淋巴细胞与颈深部淋巴结中B淋巴细胞具有同源性，颈深部淋巴结可能为B淋巴细胞的生发中心，该部位成熟B淋巴细胞可与颅内B淋巴细胞进行流通交换。因此，中枢神经系统中淋巴循环确实存在，且在物质运输交换、免疫细胞转运等方面发挥重要作用。

3 中枢神经系统中淋巴管及类似结构

3.1 类淋巴系统

3.1.1 血管周围间隙：在脑膜淋巴管被发现以前，血管周围间隙被认为是中枢神经系统中最基本、最主要的类淋巴引流结构[4]。血管周围间隙又称“Virchow-Robin间隙”，于19世纪50年代提出。该间隙为软膜延伸并包裹脑内小血管入脑形成的血管外组织的间隙，该间隙内壁为血管外膜，外壁由星形胶质细胞足突包绕而成[14]。Virchow-Robin间隙内存在高浓度蛋白的淋巴液，并可与脑组织间隙液及脑脊液进行物质交换。血管周围间隙管壁上的通道蛋白(如水通道蛋白4)可允许大分子物质通过，保证了脑组织间隙液、脑脊液及脑组织代谢产物的互相交通[4,15]。

3.1.2 软脑膜淋巴孔：软脑膜淋巴孔为软脑膜间皮细胞间结构，呈散在或簇状分布[16]。该孔的存在可能在脑内淋巴液及血管周围间隙淋巴液向脑脊液转移过程中发挥重要作用。

3.1.3 细胞外间隙：细胞外间隙为脑白质中神经轴索间的间隙[17]；注射入大鼠脑白质中的示踪剂并不进入血管周围间隙中，而是在白质中呈现弥散性分布，并最终经脑室系统进入蛛网膜下腔的脑脊液中。细胞外间隙可能为脑白质淋巴循环的重要结构之一。

3.2 淋巴管前淋巴系统

淋巴管前淋巴系统是中枢神经系统淋巴管道的另一重要组成部分，由各级脑血管外膜中连续的组织间隙及小血管周围的血管周围间隙连接构成。脑血管外膜中的组织间隙为无内皮的间隙，内部充满富含蛋白分子的组织液。该淋巴系统由Virchow-Robin间隙起始，经脑内动脉外膜组织间隙与颅外血管旁衬附有内皮细胞的淋巴管道相连通，最终进入颈深部淋巴结及外周淋巴系统中。

3.3 神经周围淋巴管及硬脑膜淋巴孔

脑脊液中的大分子物质除可通过蛛网膜颗粒进入静脉窦中以外，部分淋巴液可经神经根周围的淋巴管道进入颅外的淋巴系统中。除此之外，扫描电镜发现硬脑膜上存在类似软脑膜淋巴孔的孔隙结构，称为“硬脑膜淋巴孔”，该孔可能为介导蛛网膜下腔脑脊液与颅外结缔组织及淋巴系统之间的潜在直截通路[16]。

3.4 脑膜淋巴管

在小鼠静脉窦旁脑膜中存在与血管平行的脑膜淋巴管；该淋巴管走行起始于眼部及嗅球上方，向后汇集为窦旁淋巴管并与静脉窦平行。另外，中枢神经系统淋巴管与脑膜中动脉关系较为密切，并可伴随脑膜动静脉出颅骨[6]。

4 中枢神经系统的淋巴循环途径

4.1 脑实质-脑脊液-蛛网膜颗粒途径

脑灰质及白质中组织间隙液通过血管周围间隙或细胞外间隙途径可进入脑脊液中，脑脊液中的部分大分子物质即可通过蛛网膜颗粒进入静脉窦中[4, 18-19]。在该淋巴循环途径中，血管周围间隙、软脑膜淋巴孔、细胞外间隙等结构起到了关键作用。

4.1.1 血管周围间隙及软脑膜淋巴孔途径：脑灰质淋巴液中大分子物质(如血清淀粉样P成分、免疫球蛋白和白蛋白等)首先经血管周围间隙外膜进入Virchow-Robin间隙中，之后沿各级血管周围的间隙流动，最终经过软脑膜淋巴孔进入蛛网膜下腔脑脊液中。

4.1.2 细胞外间隙途径：脑白质的组织间液较少通过血管周围间隙途径进入脑脊液中，而多是通过神经轴索间隙渗透，进入脑室系统并最终到达蛛网膜下腔脑脊液中。

4.2 神经周围淋巴管途径

脑灰质及白质中组织间液进入脑脊液之后，其中一部分大分子物质通过蛛网膜颗粒进入静脉窦中；另外大部分则经过神经周围的淋巴管途径引流入颅外淋巴系统中。脑脊液中的大分子物质可沿嗅神经、视神经、前庭蜗神经等神经根周围的毛细淋巴管进入硬膜外疏松结缔组织，后被局部毛细淋巴管吸收并汇入颈部淋巴管及全身淋巴系统[19]。

4.3 淋巴管前淋巴系统途径

血管周围间隙中淋巴液可通过与Virchow-Robin间隙相连的各级血管外膜组织间隙将淋巴液引流入颅外，并与外周淋巴管交通进入外周淋巴系统。大脑灰质淋巴液多由颈内动脉系统淋巴管前淋巴系统途径引流，而小脑灰质淋巴液多由椎基底动脉系统淋巴管前淋巴系统途径引流。

4.4 脑膜淋巴管途径

蛛网膜下腔中及脑室内注射荧光标记物后，可于窦旁脑膜淋巴管中探查到，表明脑膜淋巴管可引流脑脊液中大分子物质；另外，颈深部淋巴结可于注射后半小时检测到美兰的存在，表明颈深部淋巴结是脑膜淋巴管的下一引流站。该途径为中枢神经系统淋巴引流的主要途径，引流速度低于静脉窦血流速度[5, 19-20]。

5 总结与展望

脑膜淋巴管、脑血管周围间隙、淋巴管前淋巴系统及神经周围淋巴管在中枢神经系统淋巴循环中起到了至关重要的作用。淋巴循环的引流功能及免疫功能对中枢神经系统正常生理功能的维持必不可少，而淋巴循环阻塞或停滞可导致一系列中枢神经系统病变[21]。随着对中枢神经系统淋巴管及淋巴循环研究的不断深入，尤其是近年来脑膜淋巴管及淋巴循环途径的发现，研究人员对该领域认识逐渐加深。但是，脑膜淋巴管的具体走行路径，是否存在类似外周淋巴系统的完整的毛细淋巴管及收集淋巴管结构，脑膜淋巴管如何调控大分子物质进出等问题仍未完全阐明，有待进一步探索及证实。