类风湿关节炎合并ANCA相关性血管炎5例临床特点分析

汪海玥，谷慧敏，杨云娇，李 菁*

(1.中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 风湿免疫科 教育部风湿免疫病学重点实验室, 北京 100032； 2.烟台市中医医院 风湿免疫科, 山东 烟台 264013； 3.河南中医药大学第二附属医院 风湿免疫科, 河南 郑州 450002)

ANCA相关性血管炎(ANCA-associated vasculitis, AAV)是一组主要累及小血管的寡免疫复合物性坏死性血管炎，可分为肉芽肿性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis, GPA)、嗜酸性肉芽肿性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA)、显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis, MPA)，均与抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophil cytopl-asm antibody, ANCA)密切相关。一般认为AAV很少与其他免疫介导的疾病合并出现，目前已发现可以与AAV合并出现的疾病包括抗肾小球基底膜病、硬皮病、系统性红斑狼疮和膜性肾病等[1]，而与类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)合并的情况仅国外有少量病例报道[2- 3]。本研究拟对北京协和医院RA合并AAV患者的临床特点进行分析。

1 资料与方法

1.1 资料来源

5例均为北京协和医院2003年1月至2015年7月收治的RA合并AAV患者。入选病例均为汉族，均经过肾脏活检病理确诊，没有应用丙基硫氧嘧啶和抗肿瘤坏死因子抑制剂，否认RA长期服药治疗史(包括非甾体抗炎药物)，入院后查体及化验除外高血压、糖尿病等慢性疾病。

1.2 方法

1.2.1 入选标准:AAV诊断依据2012年修订的CHCC分类标准[4]：AAV为主要累及小血管，几乎没有免疫复合物沉积的多动脉炎，与MPO-ANCA和PR3-ANCA密切相关；GPA是常累及上下呼吸道的肉芽肿性血管炎，包括中小血管，常致出血性肺泡炎和肾小球肾炎，眼部血管炎也常见；EGPA与GPA相比，主要特点为大量嗜酸性粒细胞浸润及哮喘症状，当肾脏受累时ANCA阳性率高；MPA为累及小动脉及中动脉的多动脉炎，肾小球肾炎及出血性肺泡炎常见，不出现肉芽肿性炎。

RA诊断依据1987年美国风湿病学会分类标准[5]：1)晨僵(≥6周)；2)3个及以上关节区的关节炎(≥6周)；3)手关节炎(≥6周)；4)对称性关节炎(≥6周)；5)类风湿结节；6)血清类风湿因子阳性；7)放射学改变(骨侵蚀或肯定的关节局限性脱钙或明显脱钙)；以上7条符合4条及以上者诊为RA。关节功能评分根据1992年Arthritis Rheum方法评为1～4级；X线分期根据1949年Steinbrocker法分为Ⅰ～Ⅳ期。

1.2.2 研究内容：分析包括全身症状、皮肤、眼、耳鼻喉、呼吸系统、心血管系统、消化系统、肾脏和神经系统等共22项症状，体征的发生率，血白细胞、血小板、血红蛋白、白蛋白、肌酐、血沉和C反应蛋白等实验室指标的水平。

1.3 统计学分析

应用SPSS17.0软件进行统计处理。由于样本量较小,不符合正态分布，计量资料用中位数(最小值～最大值)表示，计数资料用频数(百分数)表示。

2 结果

2.1 一般情况

5例患者中男性2例(40%)，女性3例(60%)。RA的中位发病年龄33岁(6～78)岁；AAV的中位发病年龄48(27～80)岁；AAV的发病均晚于RA发病，中位时间5(2～42)年。RA的中位病程60(24～504)个月，AAV的中位病程3(0.5～14)个月。5例AAV均分类诊断为MPA。

2.2 AAV临床表现

5例患者中体质量下降(≥2 kg)2例(40%)；听力丧失1例(20%)；视力模糊1例(20%)；持续咳嗽1例(20%)，呼吸困难1例(20%)，咯血并有放射学证实为肺泡出血1例(20%)，胸腔积液1例(20%)，其他肺内浸润影2例(40%)；高血压(舒张压>95 mmHg)2例(40%)，血肌酐升高5例(100%)，尿蛋白(>1+/0.2 g/24 h)4例(80%)，血尿(>1+/10RBC/HPF)3例(60%)。

ANCA检测：ANCA-IIF法p-ANCA(+)4例(80%)，c-ANCA(+)1例(20%)；ANCA-ELISA法5例(100%)均为MPO-ANCA(+)。5例患者(100%)肾活检均表现为球性硬化、纤维性新月体、间质纤维化及单核细胞浸润。

结合以上临床表现，5例患者均分类诊断为显微镜下多血管炎(MPA)。

2.3 RA临床表现

5例患者的关节功能分级：1级1例(20%)，2级2例(40%)，3级2例(40%)。2例患者(40%)RF(+)，3例(60%)抗环瓜氨酸蛋白(CCP)抗体(+)。双手X线分期：Ⅰ期1例(20%)，Ⅱ期1例(20%)，Ⅲ期1例(20%)。均可明确诊断为类风湿关节炎(RA)。

2.4 实验室检查

2.4.1 常规指标：血白细胞8.13(7.29～10.17)×109/L，血小板328(100～464)×109/L，血红蛋白80(62～119)g/L，白蛋白37(19～45)g/L，肌酐471(147～1 132)μmol/L。

2.4.2 炎性反应指标：血沉55(11～140)mm/h，超敏C反应蛋白3.16(1.59～72.26)mg/L。

3 讨论

RA合并AAV作为一种少见的临床表现，尤其在出现肾脏受累时易被误认为类风湿血管炎肾损害。RA的肾脏受累多见淀粉样变、膜性肾病、系膜增殖性肾小球肾炎以及药物性肾损害[6]，与AAV特征的节段坏死、新月体形成、寡免疫复合物沉积不同，提示在RA出现肾损害时需行肾活检以明确病因。此外，当出现肺泡出血时需注意合并AAV可能。本研究中的5例患者AAV发病均晚于RA，其原因尚不明确，有研究认为ANCA的产生是由于RA关节腔中中性粒细胞破坏滑膜所致，因为在关节炎滑液中检出以髓过氧化物酶为底物的抗中性粒细胞胞浆抗体(MPO-ANCA)[7]。关于RA合并AAV的发病机制，较多研究集中于PTPN22基因和CTLA- 4基因多态性与GPA和RA的关系。一篇Meta分析[8]荟萃阐述了上述基因对GPA和RA共患易感的影响。CTLA- 4基因的rs3087243和rs231735位点与GPA和RA共同相关，其中rs231735与CTLA- 4基因的另一个位点rs231775关联，rs3087243则影响CTLA-4基因mRNA的稳定性，而与rs231775不关联，提示CTLA- 4基因在GPA和RA发病风险方面有多重作用。PTPN22基因的rs2476601位点变异导致620密码子的精氨酸突变成色氨酸，增加了淋巴细胞高反应性，从而增加了疾病的发生。该研究说明了GPA和RA有共同的遗传背景，并通过GPA患者后代RA发病率增高加以证实。在另一篇报道中指出，子宫球蛋白作为一种具有抗炎特性的多功能蛋白，NF-κB作为具有广泛调节免疫应答基因的转录因子，二者参与了血管炎和RA共患易感的遗传表达[9]。来自日本的研究发现HLA-DRB1*09∶01与MPA、MPO-ANCA阳性的AAV、RA及其他自身免疫病密切相关[10]。

综上所述，RA与AAV可能具有共患易感的遗传基础，在RA患者出现肾、肺和耳鼻喉等多系统损害时需警惕合并AAV的可能，检测ANCA、对应系统的影像学和病理活检有助于明确诊断。合并AAV的患者应根据血管炎活动程度评估制定进一步的治疗方案，以免造成血管炎相关的不可逆损伤。