Glymphatic系统与认知障碍相关疾病的研究进展

周 茜，李 浩

(桂林医学院附属医院 神经内科, 广西 桂林 541001)

淋巴系统是机体循环系统的重要组成部分之一，具有调节组织压力、免疫监视、维持细胞内外环境稳定等功能，并且越来越多证据表明淋巴系统对不同炎性反应疾病、淋巴水肿、肿瘤转移等疾病有重要影响。大脑作为机体中代谢最为活跃的器官之一，持续清除多余的液体及代谢废物对于维持大脑正常生理功能和疾病的预防至关重要，这就需要淋巴循环系统的支持。既往认为，中枢神经系统中并没有由内皮细胞组成的淋巴管，故对于淋巴循环系统是否存在于中枢神经系统一直存有争议。近年来，脑膜淋巴管的发现意味着中枢淋巴系统的确立[1]。中枢淋巴系统主要由静脉窦相关淋巴管(sinus-associated lymphatic vessels)和glymphatic系统组成[1- 3]。其中glymphatic系统作为中枢淋巴系统的关键组成部分，在阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)、颅脑损伤(traumatic brain injury，TBI)和卒中后痴呆(post-stroke dementia,PSD)等认知障碍相关疾病有重要影响。本文就glymphatic系统与认知障碍相关疾病的研究进展综述如下。

1 Glymphatic系统的结构

Glymphatic系统主要由星形胶质细胞的足突围绕大脑动、静脉形成的血管周围间隙(paravascular space或perivascular space, PVS)所构成，在脑脊液(cerebral spinal fluid, CSF)和脑间质液(interstitial fluid, ISF)之间的引流与物质交换过程中发挥作用。蛛网膜下腔中的CSF通过软脑膜动脉的PVS进入到脑实质穿支动脉的PVS，再通过星形胶质细胞终足上的水通道蛋白4(aquaporin- 4, AQP- 4), CSF与ISF在脑实质中汇合形成混合液，随后进入脑实质穿支静脉的PVS，再通过软脑膜静脉的PVS，最后通过上矢状窦进入血液循环系统[3]。

2 Glymphatic系统的功能

注射到脑内的示踪剂经过glymphatic系统从ISF流动到CSF，再进一步转移到颈部淋巴结流入血液中[2,4]，表明脑细胞外溶质可以通过glymphatic系统清除出脑。注射到小鼠脑内的β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)可通过glymphatic系统被快速清除[2]。老年小鼠glymphatic系统清除能力下降，Aβ清除率随之下降[5]。通过增强的MRI观察到glymphatic系统可清除注射到小鼠脑内的tau蛋白[6]。所以，glymphatic系统参与神经毒性代谢产物(如Aβ、tau蛋白)的清除，对于维持细胞内环境稳态和大脑正常功能有重要意义。

3 影响glymphatic系统的因素

3.1 APQ- 4

星形胶质细胞终足上有大量表达并呈高度极化状态的AQP- 4，它是glymphatic系统与脑实质之间的屏障，对调控星形胶质细胞、CSF和血管之间液体流动发挥至关重要的作用[7]。AQP- 4可介导glymphatic系统清除Aβ，其缺失可促进Aβ的沉积、减少突触蛋白和脑源性神经营养因子，加重认知障碍[8]。

此外，AQP- 4的极化状态也影响着CSF和ISF的物质交换效率。高度极化的AQP- 4可使ISF保持低阻力、大流量的输出状态，从而高效清除ISF内的溶质[2]。老龄、卒中和颅脑损伤等均可以使AQP- 4极化状态消失[5,9- 10]，从而影响glymphatic系统。所以，高度极化的AQP- 4控制着CSF与ISF小分子溶质的进出，是glymphatic系统不可或缺的组成部分。

3.2 脑动脉搏动

在glymphatic系统中，PVS围绕在脑动脉周围，CSF或CSF-ISF混合液在PVS内流动，脑动脉搏动可促使PVS内溶质通过混合和扩散的形式快速移动，从而完成CSF与ISF的物质交换[11]。脑动脉搏动越高，CSF与ISF的物质交换效率越高，反之亦然[12]。同时，血管壁弹性或心率可通过影响脑动脉搏动来改变glymphatic系统清除效率[13]。

3.3 睡眠

在glymphatic系统中，ISF与CSF在脑实质中汇合。睡眠状态下，脑细胞间隙空间增加约60%以上，ISF与CSF的对流交换明显增加，从而加快CSF中Aβ的清除，使得睡眠期CSF中Aβ浓度低于清醒期[14]。而睡眠障碍会降低PVS内流效率，部分AQP- 4极化消失，ISF流出阻力增加，阻碍glymphatic系统[15]。

3.4 体位

体位可通过血液动力学的变化影响CSF与ISF的物质交换效率，从而影响glymphatic系统。睡眠中对右侧卧位、仰卧位和俯卧位观察，发现右侧卧位时CSF与ISF的物质交换效率最高，俯卧位最低。其原因可能是右侧卧位时心脏位置较高，促进血液抽吸和静脉回流，增加心脏搏出量，提高脑动脉搏动从而提高CSF与ISF的物质交换效率；而俯卧位时，头相对处于较高位置，CSF沿着颈部血管流出量增加，使得脑内CSF减少，导致CSF与ISF的物质交换效率降低[16]。

4 Glymphatic系统功能障碍导致认知障碍相关疾病

Glymphatic系统作为快速清除大脑代谢废物的新渠道，其功能障碍会导致代谢废物堆积，引发记忆力、信息处理速度、注意力和执行功能等衰退，出现认知障碍，目前在以下几种疾病中已有报道。

4.1 AD

目前，世界上绝大多数痴呆症与AD有关。在AD的众多病因中，Aβ的生成与清除失衡是导致神经元变性和痴呆发生的关键因素。Aβ可激活星形胶质细胞，使终足上的AQP- 4缺失，阻碍glymphatic系统运行，抑制CSF与ISF物质交换，大量Aβ聚集到脑实质中[17]。Aβ在皮层沉积形成老年斑，在脑血管及毛细血管管壁沉积形成淀粉样脑血管病，而老年斑及淀粉样血管病又进一步破坏glymphatic系统，抑制Aβ的清除，反馈性促进Aβ沉积，如此反复导致恶性循环。

tau蛋白清除障碍也是AD的病因之一，患者脑中累积大量tau蛋白，破坏神经元骨架微管蛋白的稳定性，高度磷酸化的tau蛋白聚集形成神经元纤维缠结，导致树突重塑、突触丢失和神经变性，加重认知障碍[18]。

Glymphatic参与Aβ和tau蛋白的清除[2,5- 6]，其功能障碍可能是AD患者出现认知障碍的原因之一。现已报道ω- 3多不饱和脂肪酸可显著抑制星形胶质细胞的激活，保持大量AQP- 4呈高度极化的状态，促进glymphatic系统清除过量的Aβ沉积，降低AD的发病风险[19]。老年小鼠进行自主轮转运动后，AQP- 4在星形胶质细胞上重新排列且表达增高，glymphatic清除能力增强，斑块沉积减少，神经炎性反应减轻，小鼠的空间认知障碍好转[5]。所以改善glymphatic系统功能有可能作为治疗AD的新方法，但仍需进一步研究。

4.2 TBI

多项研究表明，TBI后同样有Aβ的生成与清除失衡以及tau蛋白的异常聚集，提示TBI与AD有潜在联系。

TBI后同样有Aβ与tau蛋白的异常聚集，发生斑块沉积、神经纤维缠结形成等多种病理改变，后期有进展为多种类型痴呆的可能，如AD或慢性创伤性脑病，并且TBI的次数、频率或严重程度的增加会提高随后发生AD的风险，经常、反复的轻度TBI也会增加慢性创伤性脑病的患病风险，故TBI可能是其他神经退行性疾病发生痴呆的高危因素[20- 21]。

Glymphatic系统参与Aβ、tau蛋白的清除[2,5- 6]，而Aβ、tau蛋白过度累积会改变AQP- 4表达水平和极化状态，从而抑制glymphatic系统[6,18]。TBI后PVS结构受到破坏，glymphatic系统清除能力下降，Aβ和tau蛋白过度聚集进一步破坏glymphatic系统，反馈性促使Aβ斑块沉积及神经纤维缠结形成，导致认知障碍。所以glymphatic系统是TBI后发生认知障碍的关键因素，改善glymphatic系统功能有可能是防治TBI后痴呆症治疗的新方法，还需要进一步研究。

4.3 PSD

PSD是指卒中后发生的所有痴呆类型，包括血管性痴呆(vascular dementia，VaD)、AD或其他变性性痴呆以及混合型痴呆。缺血性损伤后微血管或微结构组织完整性的破坏可能使Aβ沉积及tau蛋白高度磷酸化形成神经纤维缠结，提高痴呆的患病风险[22- 23]。这表明PSD同样与tau蛋白含量增加、Aβ沉积有关。

缺血性卒中破坏PVS结构的完整性，而出血性卒中使得血液成分堵塞在PVS中，二者均可降低CSF与ISF之间的物质交换，促进Aβ、tau蛋白异常聚集，AQP- 4表达水平降低且极化状态消失，破坏glymphatic系统，导致神经炎性反应、神经退行性变和认知障碍[6,9,18,24- 25]。

对蛛网膜下腔出血患者侧脑室注入溶栓剂组织型纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activator,tPA)可改善PVS通透性，提高CSF与ISF物质交换，提高glymphatic系统清除能力，从而减轻神经缺损症状和神经炎性反应[25]。提示卒中后改善glymphatic系统有可能是防治PSD的新方法，仍需要进一步研究。

5 总结与展望

Glymphatic系统使得CSF在大脑中更有效的循环，是大脑高效清除代谢废物的新途径，对维持大脑内环境稳态具有重要意义。目前发现glymphatic系统参与了多种认知功能障碍相关疾病的病理过程，改善glymphatic系统功能可能是防治认知障碍相关疾病的新思路。近年来，虽然在多种认知障碍相关疾病中对glymphatic系统的研究不断取得重大突破，但仍有很多问题亟待解决，随着对glymphatic系统研究的深入，将进一步揭示相关疾病的发病机制，为治疗认知障碍提供更有效的方法。