Nav1.8在心律失常中的作用

钟金鹏 综述 江洪 审校

(1.宜昌市第一人民医院 三峡大学人民医院心血管内科，湖北 宜昌 443000； 2.武汉大学人民医院心血管内科，湖北 武汉 430060)

心律失常是心血管系统疾病中常见的病症，该疾病的发生不仅使原有的心脏疾病加重，特别在发生了室性心动过速、心室颤动等恶性心律失常时，还有可能直接导致患者心源性猝死。此外由于人口老龄化及高血压的高患病率，心房颤动发生率也逐渐上升，成为最常见的慢性持续性房性心律失常，其主要并发症是心力衰竭和血栓栓塞，明显增加患者的病死率，严重威胁人类的健康。目前有较多方法手段进行抗心律失常的治疗，主要包括药物、射频消融、心脏神经干预等治疗，但由于心律失常发病机制的复杂性以及对其认识的不足，治疗的总体有效率仍不十分满意，因此，更深层的揭示心律失常发生机制，探寻新的靶点，研究新的治疗方法，是抗心律失常研究领域的热点、重点与难点。近年SCN10A基因编码的电压门控性钠通道(Nav)1.8备受关注，越来越多的学者发现Nav1.8在多种心律失常中发挥着重要作用，现就此相关研究做一综述。

1 Nav1.8

Nav在肌肉组织和神经轴突中含量丰富，每个哺乳动物的浦肯野纤维细胞中约有100万个Nav，每个哺乳动物心肌细胞Nav的含量为10万个左右。Nav由α亚基(孔道组成蛋白)和β亚基(调节蛋白)组成[1]。α亚基相对分子质量为260 000，是由4组高度相似的同源性跨膜结构域(Ⅰ～Ⅳ)组成的四联体性的功能孔道蛋白，每一跨膜结构域含有6组跨膜α-螺旋结构片段[2]。α亚基上由于结构的不同可形成电压感受器、选择性滤过器、河豚毒的结合位点、磷酸化位点等多个特异性功能区，并发挥其相应的生理作用。作为Nav的β亚基，其主要作用是调节α亚基的功能，改变Nav的动力学和电压依赖性；其相对分子质量为33 000～36 000，可分为β1～β4四个亚型。根据α亚基的不同，迄今人类的Nav可分为Nav1.1～Nav1.9[3]。Nav1.8通道的α亚基由位于人类染色体3P21-22 区域的SCN10A基因编码，主要分布在周围神经系统，为河豚毒素(TTX)非敏感型通道，具有缓慢失活及快速复活的特性。

2 Nav1.8在心脏中的分布

既往研究认为Nav1.8主要存在于背根神经节的小直径外周感觉神经元及无髓鞘的神经纤维中，在痛觉神经纤维的动作电位传导中起重要作用[4]。早前通过Northern Blot和RT-PCR的方法均未能在心脏中发现Nav1.8转录合成的痕迹[5-6]，如今越来越多的研究者证实了Nav1.8在心脏中的存在，但主要存在于心脏神经中。通过使用Nav1.8特异性抗体，应用免疫染色法，Verkerk等[7]发现在鼠心脏神经中Nav1.8明显表达；Facer等[8]也发现Nav1.8在人心脏神经中的表达。Nav1.8除了存在于心脏神经中，其在心肌中的功能性表达也已逐渐被证实。Facer等[8]在人心耳分离的心肌中通过免疫组化的方法证实Nav1.8的存在，心肌纤维中Nav1.8的分布与连接蛋白或Nav1.5的分布相似，集中在闰盘和缝隙连接处。另有研究表明SCN10A基因的转录表达合成更倾向于在鼠希氏浦肯野系统中发生[9]。以上说明Nav1.8的分布存在明显细胞特异性，在心脏神经及传导系统中多，而在心房和心室肌中较少，但目前关于Nav1.8在心脏的表达仍存在争议。

3 Nav1.8的电生理特性

神经细胞除极过程中，在动作电位的上升相时大量钠离子跨膜内流，超过60%的跨膜电流是钠离子通过Nav1.8通道实现的[10]。Nav1.8是电压依赖性离子通道，当跨膜电压改变时，Nav1.8会表现出静息、激活和失活状态。Nav1.8具有缓慢失活、快速复活的特点。由于失活缓慢，Nav1.8对除极具有一定抵抗，即细胞除极后Nav1.8仍未完全失活，可加大除极程度，延长了动作电位的时程，同时决定了细胞除极后仍具有一定兴奋性；由于复活快速，Nav1.8保证了细胞对高频刺激的反应[11-12]。与啮齿类动物相比，人类Nav1.8通道的这一特点更为显著，这提示除维持神经细胞活性外，Nav1.8在人体内可能发挥着更大更广泛的作用[13]。

4 Nav1.8与心律失常

在鼠和兔的心室肌细胞中，用A-803467特异性阻断 Nav1.8能减少晚钠电流(INa,L)起到抗心律失常的作用[14]。近期的全基因组相关性研究发现，SCN10A/Nav1.8是心脏传导相关参数(如PR间期、QRS波时程)的重要决定因素，指出SCN10A/Nav1.8在心律失常相关疾病中发挥着重要作用[15-16]。

4.1 Nav1.8在心房颤动中的作用

Qi等[17]在狗的心脏右前神经节丛和右下神经节丛局部注射A-803467，特异性阻断Nav1.8 通道，发现经迷走神经刺激后所诱发的心脏电生理特性改变(如窦性心律减慢、心房颤动时室率变缓、PR间期延长、心房有效不应期缩短、心房易损窗口增大)均受到抑制，进而减少了刺激对心房颤动的诱发，提示阻断心脏神经节丛上的Nav1.8通道能通过减少神经节丛的活动度，抑制迷走神经刺激诱发的心房颤动。Chen等[18]所在的团队也得出了相同的结论，应用A-803467阻断犬神经节丛上的Nav1.8 能抑制右心房快速起搏所导致的肺静脉和心房电重构，缩短心房颤动持续时间，延长心房颤动发生周期，显著减少心房颤动的发生。

众所周知，在心房颤动的触发和维持机制中，心脏自主神经活动发挥着重要作用，而位于肺静脉附近的脂肪垫中含有丰富心脏内在自主神经节丛，阻断心脏神经节上Nav1.8通道可明显抑制自主神经的活动，起到去神经化作用，可以有效预防心房颤动的发生。另外，A-803467对Nav1.8的特异性阻断可能直接影响心脏组织的电生理特性，峰钠电流(INa,P)的减少使心房有效不应期延长，降低了心肌的兴奋性，同时导致心房内传导阻滞，打破心房内的折返环，而晚钠电流减少则抑制了心房颤动时早后复极的发生，这些改变均不利于心房颤动的发生和维持。以上充分说明了Nav1.8在心房颤动发生中的重要作用，选择性阻断Nav1.8可抑制心脏自主神经的活动，改善心脏电重构，起到预防和治疗心房颤动的作用。

此外，关于Nav1.8编码基因SCN10A的众多研究，也表明SCN10A/Nav1.8与心房颤动密切相关。Fang等[19]纳入2 300例个体，通过逻辑回归分析SCN10A单核苷酸多态性及心房颤动相关的其他危险因素，发现rs6771157明显增加心房颤动的发生风险(OR=1.2)，提示SCN10A突变可能参与了心房颤动的发生。同样，在心房颤动早期发生的患者中，证实存在SCN10A一些少见的突变类型，包括rs141207048、rs202143516、rs202192818、rs139861061等，体外实验阐述其机制可能是这些变异通过调控改变Nav1.8的峰钠电流和晚钠电流诱导心房颤动的发生[20]。Wu等[21]首次发现SCN10A的rs6795970基因型与导管消融后心房颤动的复发明显相关，即使按照心房颤动病史和心房颤动类型进行亚组分析仍可发现rs6795970与心房颤动的复发独立相关。

4.2 Nav1.8在心肌缺血诱导的室性心律失常中的作用

迄今关于Nav1.8在室性心律失常的作用研究甚少。Yu等[22]在犬的动物实验中，向左侧星状神经节(left stellate ganglion，LSG)局部注射A-803467，发现能延长心室肌的动作电位时程和有效不应期，同时也抑制了LSG的功能，关键是减少了缺血诱发的室性心律失常的发生，而这一过程可能是A-803467特异性阻断Nav1.8，减少神经生长因子和c-fos的转录合成，增加了交感神经凋亡小体，抑制LSG活力从而起到抗心律失常作用，但至于阻断Nav1.8后如何抑制神经生长因子的表达目前尚不清楚。

4.3 Nav1.8与Brugada综合征

Hu等[23]研究表明SCN10A是Brugada综合征(BrS)的易感基因，已确定17种SCN10A基因突变与BrS相关，并且认为[23-24]含有SCN10A基因突变的BrS患者比不含SCN10A基因突变的BrS患者表现出更明显的临床症状，有更长的PR间期和更宽的QRS波。研究提示SCN10A可能通过调控SCN5A的转录影响心脏的传导功能。SCN5A/Nav1.5是已被公认的在心脏传导方面发挥着重要作用的离子通道，是各种遗传性心律失常发生的基础，包括3型长QT 综合征、病态窦房结综合征、进行性心脏传导障碍疾病、BrS等[25]。SCN10A基因位于染色体3p22-2，与SCN5A基因相邻，SCN10A基因通过其内在的增强子作用于SCN5A基因的启动子，从而调控SCN5A的转录影响心肌的电生理改变，这一过程可能借助TBX3/5发挥作用[3]。Yu等[22]通过对SCN5A-SCN10A-SCN3B共转染模型的研究，表明SCN10A和SCN5A之间可能以共同复合体的形式进行相互作用而改变跨膜离子流，这一假说有助于解释Nav1.8在心律失常中的电生理作用，也提示了SCN10A和 SCN5A在心律失常中的密切关系。

夜间猝死综合征(sudden unexplained nocturnal death syndrome，SUNDS)几乎都是恶性心律失常所致，是BrS的一种临床表现。Zhang等[26]对105例汉族SUNDS患者Nav1.8的编码基因SCN10A进行检测，发现6种罕见变异，其中F386C 和R1263*是被普遍认为的致病变异，而R14H是可能的致病变异，这在遗传流行病层面提示SCN10A可能是SUNDS的易感致病基因。

5 展望

继确立SCN5A/Nav1.5在遗传性心律失常心脏病的重要地位后，SCN10A/Nav1.8成为了一种“新型的心钠通道”，对其在心律失常中作用的认识将是一个新的里程碑。尽管众多学者做出了大量的努力，但SCN10A/Nav1.8在心脏中的作用以及其对心律失常的相关机制仍不明了，甚至部分研究得出了不一致的结论。例如在SCN10A-/-小鼠中应用A-803467特异性阻断Nav1.8，能缩短心肌细胞动作电位，使PR间期变短，提示Nav1.8可能的作用为延缓心脏传导[14,27]；但Sotoodehnia 等[9]在鼠的动物实验中却发现，应用A-803467阻断Nav1.8后，QRS时限和PR间期延长。虽然存在争议，研究者们亦不否认SCN10A/Nav1.8在心律失常中的重要地位，所以需更多深入的研究来探索和阐明其在心律失常中的具体作用机制。另外A-803467作为Nav1.8的特异性阻断剂，在较多的体外和动物在体实验中表现出良好的抗心律失常作用，这提示针对Nav1.8作为靶向目标开发相应的药物，为心律失常的治疗提供了全新的思路视角，给心律失常患者带来了新的希望。

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