心房颤动卒中预防的非药物疗法进展

张悦悦 综述 蒋晨阳 审校

(浙江大学医学院附属邵逸夫医院，浙江 杭州 310000)

心房颤动作为21世纪心血管流行病可引起包括脑卒中等在内的多种并发症,严重降低患者的生活质量。2010年世界范围内心房颤动男性和女性患者[1]分别为 2 090万和1 260万，其患病率随年龄增加而增长。Framingham 研究[2]数据显示，非心脏瓣膜病心房颤动引起脑栓塞发生率是非心房颤动患者的5.6倍。口服抗凝药物可有效降低卒中发生率，但在中国的应用率不足，RELY心房颤动登记注册研究[3]显示心房颤动患者口服抗凝药物的应用率为34.4%，而中国只有11.2%。最新指南[1]推荐新型口服抗凝药物作为非瓣膜性心房颤动预防卒中的一线用药，但其亦存在价格高、受肝肾功能限制、出血等风险，且相当一部分人群存在抗凝禁忌，这就需要非药物治疗手段对这部分人群进行管理，现对预防心房颤动相关卒中的非药物治疗方法进展进行阐述。

1 心房颤动根治术

从病因学来看，预防心房颤动相关卒中或降低卒中风险的首选应该是根除心房颤动、维持窦性心律。现有的心房颤动根治术包括射频导管消融、外科迷宫手术等。射频导管消融旨在解除心房颤动相关症状，目前已成为症状性阵发性心房颤动的一线治疗措施。中国2016年完成心房颤动射频导管消融30 574例，研究[4]显示射频导管消融治疗在控制心房颤动节律方面相较于抗心律失常药物优势明显，随访1年，消融组阵发性和持续性心房颤动患者窦性心律维持率分别为82%和65.3%，而药物治疗组只有22.4%和19.3%，并且射频导管消融可改善患者总体生活质量。2016年8月发表在欧洲心脏病学杂志上来自瑞典的注册数据结果[5]显示：射频导管消融相较于未消融的患者，缺血性卒中发生率下降50%，病死率下降61%，且心房颤动消融降低缺血性卒中风险多数为CHA2DS2VASc评分>2分的亚组。可见，成功的射频导管消融在解除症状的同时还可降低心房颤动相关卒中风险。然而，由于术后远期窦性心律维持率较低，持续性心房颤动[6-7]单次消融5年窦性心律维持率为20%，多次消融后的窦性心律维持率为45%，尚且缺乏前瞻性、随机对照研究进一步证实(OCEAN研究及CABANA研究正在进行中)，故目前指南并未将其列为心房颤动卒中预防的有效措施，停用抗凝药物也不是心房颤动根治术的适应证，大部分卒中高危人群需继续抗凝治疗。

Cox-maze Ⅲ术式是目前公认的外科治疗心房颤动的金标准[8]，随访1年无心房颤动的生存率可超过90%，5年可达75%。Cox-maze Ⅳ术式通过射频、冷冻等能量代替传统迷宫手术的切缝技术进行肺静脉隔离、左右心房消融，简化了传统迷宫手术，可在小切口下进行，缩短手术时间并减少出血风险。Henn等[9]研究发现心房颤动Cox-maze Ⅳ术后随访1、2、3、4、5年，在抗心律失常药物维持治疗下无心房颤动生存率分别为92%、88%、87%、81%、73%，无抗心律失常药物维持治疗时为81%、78%、77%、69%、61%，且对阵发性心房颤动及非阵发性心房颤动并无显著性差异。迷宫手术相比较射频导管消融，提高了手术成功率，但操作相对复杂，围术期并发症增加，现主要用于结构性心脏病需要外科手术及顽固性持续性心房颤动内科治疗无效的患者。

杂交消融术通过内外科联合消融结合了两者的优点，弥补各自的局限性，能达到更彻底的透壁性损伤，使心脏自主神经充分去神经化。杂交手术分为同期手术和分期手术两类。2016年一篇系统评价[10]总结了12项已报道的杂交手术研究结果，各型心房颤动杂交消融术后窦性心律维持率27%～93%，其中采取同期双侧胸腔镜路径的手术效果最好，术后抗心律失常药物维持下无心房颤动复发比例至少70%，采取剑突下入路手术方式的治疗效果稍差，术后并发症发生率约7%，包括术中出血、需紧急开胸手术、死亡。目前杂交消融术尚无统一的手术方式，对于持续性心房颤动具有良好的发展前景。

笔者认为，根治心房颤动可降低心房颤动相关卒中发生率，但由于现有根治术长期成功率不高，故仍有争议。部分患者射频导管消融术后复发与心房颤动相关危险因素控制不佳有关，如高血压、糖尿病、高脂血症、阻塞性呼吸困难、吸烟、酗酒等，筛查并治疗危险因素可改善心房颤动预后和预防复发。此外，部分患者术后无症状复发，这使得心房颤动检出率降低，存在一定的卒中风险。针对这批“隐匿性心房颤动”患者，可通过可穿戴心电记录仪及移动互联网技术、植入性心电记录仪等设备提高检出率，进行更准确、更为个性化的风险收益评估，并根据患者心房颤动的发作与否暂时性地使用抗凝治疗。相信，随着心房颤动消融策略趋于成熟、术者经验的积累以及消融器械的进步，射频导管消融治疗心房颤动的成功率会不断提高，心房颤动射频导管消融适应证也可能会不断扩展，可能成为心房颤动卒中预防的有效手段。

2 外科左心耳干预

研究[11]发现>90%的非瓣膜性心房颤动的左心房血栓来源于左心耳，左心耳干预可有效降低心房颤动相关卒中发生率及心房颤动复发率。2016年欧洲心房颤动管理指南[1]推荐外科心脏手术及胸腔镜手术的心房颤动患者进行左心耳封闭或切除，推荐级别Ⅱb/B。

外科左心耳干预包括左心耳直接切除或切割缝合器切除、左心耳结扎、左心耳内口缝线闭合或闭合器夹闭。左心耳直接切除操作简单，但切除后需缝线缝合，缝闭不完全残余血流通道会增加栓塞发生风险。左心耳内口闭合近来多采用荷包缝合+连续缝合法，把左心耳套入左心房，然后沿左心耳基底部荷包缝合一周，最后加一层连续缝合，这种方法不会残留小组织桩。左心耳结扎可采用直视下人手打结结扎，也可使用各种器械闭合。研究[12]显示外科左心耳干预术后的左心耳完全闭合率为40%，其中左心耳切除的成功率为73%，高于左心耳缝线结扎及内口闭合，41%缝闭不完全残留血流通道的患者发生左心耳血栓，增加了栓塞风险。近年来新器械不断出现，外科左心耳干预成功率得到提高。Atricure夹闭器目前使用最广泛，由2个平行的不锈钢片外面套以涤纶织物构成，在左心耳基底部夹闭左心耳，Caliskan等[13]研究显示Atricure夹闭器的左心耳完全闭合率为100%，未出现装置相关并发症，亚组分析166例术后停用口服抗凝药物患者显示左心耳夹闭可降低卒中风险，32例患者随访超过5年，CT显示夹闭器位置稳定，左心耳闭合完全。Endo GIA Ⅱ吻合器用于左心耳器械切除，Gillinov等[14]入选222例患者，术后无切割线处出血，10%因线下组织撕裂行缝合修补。TigerPaw Ⅱ装置由于安全性问题，被美国食品药品监督管理局(FDA)召回进行进一步调整。

外科进行左心耳干预对心房颤动卒中的预防尚有争议，尚无足够证据证实其能降低患者卒中风险，不同研究人群结果不一致。2015年一项荟萃分析[15]入选3 653例心房颤动外科手术患者，其中1 716例进行左心耳干预，其余患者未进行左心耳干预，研究显示各种方式进行外科左心耳干预可降低心房颤动患者卒中发生率及全因死亡率。2017年《Circulation》杂志上一项倾向性匹配分析[16]显示外科术中进行左心耳结扎或切除增加围术期心房颤动发生率，中位随访9.1年发现其未能降低缺血性卒中的死亡风险。大型前瞻性随机对照研究LAAOⅢ仍在进行中，可能为外科术中左心耳干预提供一些证据。

3 经皮左心耳封堵

自2002年首例左心耳封堵术成功实施后，经皮左心耳封堵术(PLAATO)作为预防血栓栓塞的治疗手段，已成为心房颤动治疗领域的研究热点。目前左心耳封堵以Ⅱb/B类指征应用于血栓发生高风险且并发长期口服抗凝药物禁忌的心房颤动患者，封堵器装置主要有Watchman封堵器、Amplatzer Cardiac Plug(ACP)封堵器、国产封堵器LAmbre及封堵器Lacbes，还有经心外膜的左心耳结扎装置LARIAT。

Watchman封堵器是唯一被FDA批准的左心耳封堵设备，目前使用最广泛。PROTECT-AF研究[17]是关于PLAATO的第一个随机对照研究，比较了口服华法林与Watchman封堵器预防脑卒中的安全性和疗效，由于术后需口服抗凝药物45 d，研究并未入选口服抗凝药物禁忌的患者，结果表明，左心耳封堵预防心房颤动脑卒中不劣于华法林，但手术相关的严重并发症发生率较高(7.4% vs 4.4%)。出于对其安全性及有效性的担忧，研究者们进行了PREVAIL研究[18]，相比较PROTECT-AF研究，手术安全性提高(95% vs 91%)，Watchman左心耳封堵器治疗组达到主要安全性终点(2.2%)，但有效性终点(卒中、心血管/不能解释的死亡和动脉系统栓塞)与华法林相比未达到非劣性检验标准(6.4% vs 6.3%)。PROTECT-AF研究之后，继续入选的460例心房颤动患者的注册研究(CAP)表明[19]，手术操作和器械相关的术后7 d内不良事件发生率由之前的7.7%下降至3.7%，严重心包积液发生率由5%下降至2.2%，手术操作相关的脑卒中事件由0.9%下降至0，说明随着术者手术经验的积累，植入Watchman封堵器的安全性可得到明显提高。近期发表在《JACC》上的PREVAIL试验和PROTECT-AF试验的5年随访数据[20]表明使用Watchman封堵器进行PLAATO可预防非瓣膜性心房颤动的卒中，相较华法林，左心耳封堵的缺血性卒中/血栓栓塞比率在数值上更高，但差异没有达到统计学显著性，PLAATO可减少大出血事件，尤其是出血性卒中，降低41%心血管病性死亡及27%全因死亡率。大部分研究左心耳封堵术后仍需短期口服抗凝药物直至封堵器完全内皮化，这并不适用于口服抗凝药物绝对禁忌的患者，针对这些患者，研究者进行了ASAP研究，其早期随访结果显示[21]，华法林禁忌的心房颤动患者植入Watchman术后双联抗血小板治疗(DAPT)6个月序贯单联抗血小板维持治疗安全可行，明显降低卒中风险64%。前瞻性、单臂、多中心注册EWOLUTION研究[22]入选1 025例心房颤动患者，基线分析显示39%的患者有大出血史或出血倾向，49%的患者CHA2DS2VASc评分≥5分，40%的患者HAS-BLED≥3分，73%的患者有口服抗凝药物禁忌，78%的术者行PLAATO的经验<2年，实施75%的病例。最终，植入成功率达98.5%，围术期并发症发生率2.8%，术后60%患者服用DAPT治疗，27%应用口服抗凝药物。首次停药后随访，服用抗凝药物的患者减少19%，DAPT减少32%，3个月内基本停用华法林，6个月内基本停用DAPT。随访1年缺血性卒中发生率为1.1%，大出血发生率2.6%，明显低于预期卒中及出血发生率(7.2%，5.0%)。可见，左心耳封堵治疗具有较高的手术成功率和较低的围术期风险，可有效预防卒中。

ACP左心耳封堵器是一款双碟样左心耳封堵装置，由一个碟形叶片和一个碟形帽构成，期间由凹陷的腰部连接，远端的碟形片置于左心耳防止移位，近端的碟形帽封住左心耳的耳口。ACP封堵器的大多数研究入选相对或绝对口服抗凝药物禁忌患者，术后予DAPT或单联抗血小板治疗。一项多中心临床试验入选1 047例患者[23]，手术成功率达97.3%，术后予1～3个月DAPT，平均随访13个月结果显示4.97%的患者发生不良事件，年系统性栓塞发生率为2.3%，降低了59%风险，年大出血发生率为2.1%，降低61%风险，可见ACP封堵能够有效地降低卒中发生率及出血风险。

国产封堵器LAmbre拥有双层封堵设计，包含一套镍钛合金管为骨架的固定伞(心耳面)和密封盘(心房面)。封堵器置入后，左心房内皮细胞会在高分子聚合物膜表面爬行生长，一段时间后形成新的内皮。由黄从新教授主导的多中心、前瞻性临床试验研究[24]纳入12家医院157例患者植入LAmbreTM左心耳封堵器，显示总成功率为99.4%，随访1年有2例发生封堵器表面血栓，专家组讨论认为这2例卒中与自行中断抗凝药物有关。可见其具有高手术成功率及安全性，具有良好的发展前景。国产Lacbes封堵器为分体式设计，分为覆盖盘和固定盘，均由镍钛合金丝编织而成，由上海第二军医大学长海医院秦永文团队研发，目前正在国内多个中心积极开展。

Lariat装置应用磁力相吸的原理使放置在左心耳内膜与外膜的两根导丝导管对合并紧贴，随后利用缝合器进而结扎左心耳，被称为左心耳折迭术。左心耳折迭术不适用于胸膜粘连(包括曾经做过心脏手术、心外膜炎及胸部放疗)者，术后左心耳内无封堵器留置，无须抗凝治疗。2015年一项包含309例患者的系统评价显示[25]，左心耳折迭术成功率为90.3%，术后2.3%患者需急诊开胸手术，病死率0.3%，目前尚无证据表明其能降低卒中风险。

综上所述，左心耳封堵对于存在长期抗凝禁忌而具有卒中高危因素的患者确有价值，尤其是一些高龄、反复卒中又不能口服抗凝药的患者；但仍有一定的局限，如缺乏左心耳封堵与新型口服抗凝药物的比较(PRAGUE17研究正在进行中)。虽然多项研究证明封堵器封堵左心耳不劣于抗凝治疗，但其仍存在一定手术风险，且左心耳有很多生理功能，包括收缩射血参与血液循环、分泌30%的心房钠尿肽、储存心脏祖细胞、参与电生理活动等，封闭左心耳可能会影响机体功能，故必须严格掌握适应证，避免滥用。

4 小结

心房颤动治疗充满了困惑及挑战，卒中预防依旧是临床工作重点。心房颤动射频导管消融近年来迅速发展，已成为症状性阵发性心房颤动的一线治疗，能有效改善患者症状。外科迷宫手术作为心房颤动根治的金标准，因其操作复杂性及手术相关并发症未得到广泛应用。由于现有心房颤动根治术远期心房颤动复发率高、部分患者无症状复发及围术期卒中风险，其对于卒中预防的作用仍有争议，术后卒中发生高风险患者需继续抗凝治疗。PLAATO对于长期抗凝禁忌且为卒中高危风险的患者确有价值，但必须严格掌握适应证避免滥用。多项大型临床试验目前仍在实施，相信随着对心房颤动机制的进一步研究和技术的不断进步，未来必将会呈现更多的非药物技术为广大心房颤动患者带来希望。

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