特发性心房颤动发病危险因素的研究进展

李清丽 刘又斌 综述 刘宗军 审校

(上海中医药大学附属普陀医院心内科，上海 200062)

心房颤动是临床常见的室上性心动过速之一。特发性心房颤动作为心房颤动的一种特殊类型，占到心房颤动患病率的10%～20%[1]。特发性心房颤动患者往往不存在高血压病、糖尿病、缺血性心肌病、结构性心脏病等公认的心房颤动危险因素，且发病年龄较轻(一般<60岁)。但近年来许多研究发现，特发性心房颤动的发生受遗传、饮酒、肥胖、运动等多个因素影响。

1 心房颤动流行病学研究

2016年ESC心房颤动指南的数据表明，心房颤动在年龄>20岁人群中发病率为3%，在年龄>40岁人群中则为4.4%，而且1/4的欧洲及美国中年人会在有生之年患上心房颤动[2]。此外，美国的一项全球心房颤动流行病学调查显示：预计到2050年，美国的心房颤动人口将达到1 200万，欧洲则会在2060年达到1 800万[3-4]。庆幸的是，在Framingham一项长达50年(1958年-2007年)的研究中发现，近20年来心房颤动导致的卒中和死亡分别下降74%和25%[5]。

2 特发性心房颤动目前的认识及困境

随着心房颤动发病率逐年上升，特发性心房颤动背后的机制越来越受到关注。近年来，越来越多的学者认为，特发性心房颤动可能只是某些未知心脏生理性异常的心律失常表现，而真正自发的心房颤动可能非常少见。这也可以解释为何在不同的研究中，特发性心房颤动的发病率差距如此之大(2%～11%)。

目前，特发性心房颤动的自然病程尚未完全明了，但卒中/一过性脑缺血发作是心房颤动发展中最常见、最危险的并发症。ESC的数据显示，心房颤动导致的卒中占到总数的6.5%，而在原因不明的卒中中，无症状性心房颤动也常是重要的致病因素[2]。心房颤动发生后，心房重构使心房颤动更易于维持，进而使患者发生血栓栓塞的风险大大提高，这一点年轻的心房颤动患者也不例外[6]。更糟糕的是，Maaijwee等[7]的研究发现，在所有新发心房颤动而入院的患者中，年龄<50岁组的患者预后差于年龄>75岁的患者。患者一旦发生心房颤动，必然导致其生活质量严重下降，而对于作为家庭支柱的年轻患者来说更是沉重的负担。因此，积极地寻找特发性心房颤动背后的“推手”，在心房颤动发生前及时中断这一疾病进程显得意义重大。现对目前特发性心房颤动的危险因素做一系统回顾。

3 特发性心房颤动危险因素的研究进展

3.1 遗传因素

1997年，Brugada等[8]在一心房颤动家族的10q22-24常染色体上标记到显性的遗传变异，提示了心房颤动的发生可能存在一定遗传学基础。2007年，第一个心房颤动全基因组相关分析完成，报道了一个在常染色体4q25上的单核苷酸变异——rs2200733[9]。Framingham的心脏研究[10]也表明，心房颤动的发病存在家族聚集性：父母双方若有一人存在心房颤动，则后代发生心房颤动的风险上升1.85倍。而Darbar等[11]在其心律失常诊所中得到的数据也显示，15%的心房颤动患者有心律失常的家族史，而家族中一旦出现首例心房颤动患者，家族其他成员发生心房颤动的概率就会高于一般人群[12]。

在导致心房颤动发生的遗传变异中，近年来受到广泛关注的主要有10种左右，包括钾离子通道基因KCNQI、KCNE2、KCNJ2、KCNA5，钠离子通道基因 SCN5A、K(ATP)、ABCC9以及连接蛋白40基因和基质金属蛋白酶-2基因等[13-18]。另外，还有研究[19]显示，与同年龄、同性别的普通人群相比，孤立心房颤动患者的Q-T间期更短，提示延迟整流钾通道的部分改变可能参与了心房颤动的发生。但由于这些离子通道基因(尤其是钾离子通道基因)人群中突变率极低，提示在有家族聚集倾向的心房颤动患者中仍有未知的基因等待发现。

3.2 饮酒

2016年ESC心房颤动指南上再次强调了饮酒可能是诱发心房颤动的一项重要危险因素[2]。虽然饮酒与心房颤动发生之间的关系在老年的心房颤动患者中尚不明确，但越来越多的证据表明，饮酒在中青年新发心房颤动中起到重要作用。Spodick等[20]在其早期的研究中就认为，可能有47%的新发心房颤动与饮酒有关。而在酗酒比例更高的中青年患者中，其比例可达到60%以上。一次性大量饮酒会引起代谢性酸中毒、儿茶酚胺释放以及电解质紊乱，而慢性乙醇积累则会引起心肌肥大、纤维化，心脏自律性改变，这都会使中青年人患上心房颤动的风险显著上升。

3.3 肥胖

众所周知，肥胖是众多心血管疾病的危险因素。肥胖会导致冠心病、高血压、糖尿病、左心房及左心室肥大甚至充血性心力衰竭的发生[21]，现在，越来越多的证据把肥胖和心房颤动联系到一起。Berkovitch等[22]对18 290例志愿者进行了10年的跟踪随访，发现在这些志愿者中，肥胖人群患上心房颤动的概率是正常体重者的2.34倍，且体重指数每增加1 kg/m2，心房颤动的发病风险增加7%。而对心房颤动患者进行体重管理可以降低心房颤动的发作频率，缩短心房颤动的发作时间，减轻心房颤动发作时的症状。

另外，与肥胖相关的阻塞性睡眠呼吸暂停近年来也被证实是诱发心房颤动的危险因素。睡眠呼吸暂停导致的间歇性夜间血氧不足、交感神经张力和血压波动都可能导致左心房重构，从而诱发心房颤动。

3.4 运动

近年来，国外多项研究都证实，高强度的运动会增加中年人群患上心房颤动的风险。GIRAFA研究[23]表明，中强度和/或高强度运动是年龄<65岁人群特发性心房颤动发生的风险预测因子。

Calvo等[24]的研究发现，对于年龄>60岁的人群来说，累计运动时间≥2 000 h表现为心房颤动的危险因素[OR3.88 (1.55～9.73) ]，累计运动时间<2 000 h则为心房颤动的保护因子[OR0.38( 0.12～0.98) ]，而在Drca等[25]的报道中，当30岁以上人群运动时间>5 h/周时，患上心房颤动的风险增加(RR1.19,95%CI1.05～1.36)。

长期规律的体能训练会使左心房和左心室的容量和质量增大，而左心房容量恰恰也是心房颤动发生的强预测因子。同时，运动使迷走神经张力增高，由此导致的静息心率降低、心房不应期缩短和血容量不足可能是运动员心房颤动发生率高于常人的原因。

3.5 神经体液因素

自主神经的参与可能是部分特发性心房颤动患者发病的重要原因，这一观点近年来被逐渐证实。这些患者通常在运动、睡眠、进食或饮酒时首次触发心房颤动，且以身材瘦高、体型适中的男性居多。其原因可能是交感神经和副交感神经使患者心肌的自律性产生波动。迷走神经受到刺激后，心房有效不应期缩短，心肌纤维超极化，导致心肌传导性增强，为心房颤动的发生创造了条件。这种迷走神经性心房颤动通常被认为是自发性的，且易在迷走神经张力增高时如夜晚和清晨触发心房颤动。

除此之外，肾素-血管紧张素相关基因多样性在心房颤动的心房重构患者中的研究提示了这一系统可能参与了心房颤动的发生[26-27]。Ellinor等[28]发现在特发性心房颤动患者中Apelin(Apelin是一种内源性多肽，是血管紧张素和血管加压素的拮抗剂)的水平低于正常人群，这也支持了这一观点。

3.6 药物因素

部分病例报道[29]显示某些药物有诱发心房颤动的风险，即使患者之前并未被诊断过患有心脏疾病。这些药物包括强心剂、胆碱能类药物、某些抗心律失常药、拟交感神经类的吸入剂、黄嘌呤类药物、细胞生长抑制剂以及某些神经系统的药物，而其机制可能是影响了心肌的自律性而诱发了心房颤动。

3.7 其他因素

Mattioli等[30]的研究发现，A型性格的人患上心房颤动的风险高于其他性格。除此之外，压力大、易愤怒、有攻击性的男性患上心房颤动的概率也高于正常人[31]。有趣的是，身高与特发性心房颤动的发生似乎也有联系。Drca等[25]和Rosenberg等[32]的团队发现，身高更高的人更有倾向患上心房颤动，即使校正了左心耳大小的因素，身高对特发性心房颤动的发生仍具预测性，其机制目前尚不明确。

4 讨论

近些年来，越来越多的研究把特发性心房颤动和其他潜在的致病因素联系在一起。这些异常的生理状态往往并非随机出现，而是在心房颤动发生的伊始起到了重要的作用。在一些年轻的特发性心房颤动患者的心电图中，常常能发现P波存在形态或时程改变，提示这些患者心房间的传导存在异常，而这些心房的电生理极有可能参与到了心房颤动的发生中。除此之外，近年来许多研究把目光投向了炎症因子。心房颤动患者血清中高于正常水平的C反应蛋白和白介素-6，以及心肌病理学检测发现的心肌炎以及心包炎，都提示炎症反应可能是心房颤动的发病机制中重要的一环。目前，尽管心房颤动尤其是特发性心房颤动的发病机制仍有诸多困惑，但这些大量出现的临床研究提示，特发性心房颤动的发生也许并没有想象的那么“孤立”，而这些现象背后隐藏的机制，极有可能解开心房颤动的许多“未解之谜”。

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