抗甲状腺药物引起的ANCA相关性血管炎的研究进展

谭少珍

Graves病是常见的器官特异性自身免疫性疾病，患病率高，口服抗甲状腺药物是治疗Graves病的主要手段，由于甲亢复发率高，许多患者需要长期服用抗甲亢药物，因此药物的副作用备受关注。1992年首次报道丙硫氧嘧啶(Propylthiouracil，PTU) 引起的抗中性粒细胞胞浆抗体(Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody，ANCA)相关性血管炎(ANCV-Associated Vasculitis,AAV)。近年不少的临床研究发现在PTU抗甲状腺治疗的Graves病人甲亢时出现ANCA (+)，部分患者更发展为严重的AAV[1-4]，AAV作为多发性微血管炎(MPA)的一种,可引起多器官功能损害。随着不良事件报道的相继报道，AAV作为抗甲状腺药物的不良反应越来越受到重视。

1 流行病学

1.1 发生率

在以往的相关报道中发现，服用硫脲类抗甲状腺药物尤其是PTU的患者出现ANCA (+)的比例很高，PTU所致的AAV 的比例是甲硫咪唑的近40倍，国外研究报道有从4.1%到64.0%，平均为20%左右，我国郭晓蕙教授[5]报道为26.7%，比例相当高。丙基硫氧嘧啶可诱导抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)的产生，抗体阳性者可以没有症状，但是部分患者可导致严重的血管炎，以往报道服用PTU后出现ANCA阳性患者中，约1/3的患者有明显的血管炎表现[5-8]。

1.2 危险因素

长期使用PTU等抗甲亢药物是诱发AAV的危险因素, 服用PTU患者血清出现ANCA阳性的概率与用药的剂量和时间呈正相关, 有研究报道长时间服用PTU的患者ANCA阳性的可能性远远大于短期患者,还有报道发现服用PTU42～48个月的患者容易出现AAV，而仅出现ANCA阳性但无血管炎临床表现的中位时间是24个月，但还是有短期使用发生的，然而目前研究并没有发现明确的致病剂量的阈值。

硫脲类抗甲状腺药物引起的AAV与原发性小血管炎临床表现并不完全相同，而表现为：①主要见于Graves病患者的治疗中，尤其女性；②虽然在一些Graves病人中抗MPO-ANCA的发展与服用硫脲类抗甲状腺药物治疗有关，但是只有少数患者发展为典型的临床血管炎。

2 发生机制

近10年来一直不乏对硫脲类抗甲状腺药物引起的AAV的机制研究。目前比较公认的机理是PTU 可在中性粒细胞中聚集，并成为MPO 的酶反应底物，作为一种半抗原和中性粒细胞内多种胞质抗原和核抗原相结合，可能修饰或改变了MPO 的构型，导致抗原性的改变，从而活化B 细胞产生相应的自身抗体[9-12]。但是这种理论仍不能解释硫脲类抗甲状腺药物通常只在少数人群中引起的MPO-ANCA(+)的机制。从以往的病例报告资料来看，发病女性多见。因此，硫脲类抗甲状腺药物被认为是在特殊环境下特殊人群中导致ANCA (+)或短暂性血管炎的因素，遗传因素即基因易感性可能在其中起相当大的作用。

抗甲状腺药物引起的AAV基因易感性目前未见报道，但是免疫相关的遗传因素与原发性小血管炎发病机制的密切关联已经有很多的报道。大量的研究集中于参与患者免疫反应或目标和抗原(细胞内或细胞表面PR3和MPO)的表达相关的基因上。其中包括：

①HLA(人白细胞抗原)簇的基因表达异常或基因多态性改变与MPA病理改变密切相关。研究发现在MPA中HLA-DR3表达减少，抑制抗原特异性的T细胞表达。还有研究发现HLA-DR4DQ7基因表达增加可引起ANCA短暂性表达阳性和TNF-α合成增加。后续研究也发现在MPA中，HLA-DR13DR6抗原，HLA-DRB1*13，HLA-DQB1*0603等表达减少， HLA-DQw7，HLA-DR4DQ7，HLA-DRB1*0901表达增高，但是机制尚不清楚[13-16]。

②多种细胞因子，IL-10，IL-1β，IFN-α，TNF-α和TGF-β1等基因表达异常可能与MPA有关，其中Bartfai等和Murakozy等[17-18]分别都发现在B细胞增殖和分化中起到重要作用的Th2型细胞因子IL-10在MPA患者中其基因多态性表达增加。

③2001年Gencik等报道白细胞粘附分子CD18外显子11的基因多态性的A等位基因过度表达，增加多型核白细胞的粘附性，与MPO-AAV有关[19]；

④2002年Reynolds WF等[20]研究发现髓过氧化物酶(MPO)基因促进子区域的基因多态性与MPO-ANCA相关性血管炎有关密切。

这些有关遗传易感性的研究对寻找PTU等导致的AAV机理研究可能有提示作用。

3 临床表现

PTU导致AAV，多为中青年女性，临床表现轻重不一，可表现为非特异性的全身症状如发热、皮疹、肌痛、关节痛等，也可累及单个或多个器官,肾脏是常见的受累器官。

有国内报道的17例PTU导致的AAV肾脏受累率76．5%，肺部受累率41．2%。日本报道92例PTU相关血管炎，肾脏受累居首位，占38．2%，表现为血尿、蛋白尿；其次是肺部占19%，表现为咯血、呼吸困难；皮肤损害13．8%，关节痛13．1%。AAV肾损害临床症状轻重不一，国内报道一组15例PTU相关血管炎伴肾脏损害，均表现为血尿伴蛋白尿，47%有肾功能不全[1,3,5]。

4 实验室检查

ANCA 是一种以中性粒细胞和单核细胞胞质成分为靶抗原的自身抗体。检测ANCA 的方法有：间接免疫荧光法(IIF)、放射免疫法(RIA)、酶联免疫吸附法(ELISA)、流式细胞术分析法(FCM)和免疫印迹法。

最常用的是IIF 法，也是较好的初筛方法，被称为金标准法。缺点是如果患者体内有抗核抗体会干扰此方法测定ANCA的结果。应用免疫印迹法检测ANCA，采用了纯化的特异性抗原作包被，结果不受抗核抗体等其他自身抗体的干扰，可改善反应的特异性；，结果容易判断，有利于临床监测病情或疗效，因此，有研究认为联合检测能够提高ANCA的检出率。

IIF法检测ANCA时，有2种荧光分布模型：胞质型(C-ANCA)胞质内成大颗粒不均匀分布的荧光，核周型(p-ANCA)细胞核周围呈现条状分布。免疫印迹法检测ANCA 时，试剂盒平行包被高度纯化抗原的检测膜条，软件自动判断结果。

C-ANCA的靶抗原主要为蛋白酶3(PR3)；P-ANCA的靶抗原主要为髓过氧化物酶(MPO)。 PTU相关性血管炎多数表现为P-ANCA阳性，个别患者可同时出现C-ANCA阳性。 PTU诱发的小血管炎临床表现与原发性AAV不同，原发性血管炎患者血清ANCA通常仅识别一种靶抗原如PR3或MPO,而PTU导致的血管炎患者的血清可识别多种靶抗原，除上述两种外，还有白细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶、乳铁蛋白酶和溶菌酶等，因此，如多种ANCA靶抗原阳性，则药物性AAV的可能大[15,21-23]。

另外，叶华等[3]报道，因药物相关性血管炎患者抗MPO抗体识别的MPO分子的抗原决定簇较原发性血管炎局限，在PTU相关性血管炎组与原发性小血管炎组的抗MPO抗体亲和力的比较中，药物组显著低于原发性小血管炎组。因此，尽管药物导致的小血管炎的MPO抗体呈高滴度，但由于其MPO抗体的亲和力较原发性血管炎低，故其活动性及致病性相对较弱。高莹等[4]的研究进一步发现，PTU引起的抗MPO抗体亚型分布与原发性血管炎并不一致，前者缺乏对中性粒细胞活化作用最强的IgG3型ANCA。

5 诊断

药物引起的AAV没有统一的诊断标准,主要是排他性诊断：根据临床症状、药物使用史，排除其他原因引起的血管炎(感染、肿瘤和其他类型血管炎等)，停用可疑药物后病情迅速缓解，而血清ANCA阳性者患病可能性大[24-25]。

6 治疗

PTU-A AV的治疗与其它类型的原发性血管炎不同。抗甲亢药物引起AAV的治疗无统一的方案，主要根据患者病情的活动度和严重程度进行个体化治疗[26-27]。

①一旦确诊为AAV,停用抗甲亢药物是最为关键的措施，即使是出现非特异性症状(发热，关节痛，肌肉痛，皮疹等)情况下也应该疑诊，及时停药。

②糖皮质激素治疗和免疫抑制剂的应用。如果病变累及到肾脏成为进展性肾小球肾炎或者累及肺部出现肺泡间质出血，则需要甲基强的松静脉冲击治疗或血浆置换和考虑使用免疫抑制剂(环磷酰胺等)。免疫抑制剂一般使用(7.0±3．3)个月，不超过1年，短于原发性AAV，一般不需要维持治疗。通常根据病变累及脏器的严重程度而决定使用免疫抑制剂时间，而且一旦停用抗甲亢药物，AAV即能逐渐缓解且往往不会复发，这点与原发性AAV明显不同。

③PTU、MMT、卡比马唑(CBZ)的结构相似，杂环内都含有硫代基团，可引起交叉发应，原则上不建议换用上述药物治疗甲亢，但是由于MMT 导致的AAV比较少见，所以也可密切观察下谨慎换用。最好行核素治疗或甲状腺次全切除术，对于甲状腺功能恢复正常的病例建议停药随访。

7 PTU相关血管炎的预后

文献报道PTU相关AAV预后好于原发性ANCA相关血管炎，药物引起的AAV临床表现与原发性血管炎相似，但前者病情轻于后者。此外前者累及肾脏者多见于年轻患者，蛋白尿程度轻，血清肌酐水平低，同时eGFR相对正常，肾脏活检肾脏间质纤维化和肾小管肥大发生率低，很少累及其他器官，预后较好,停用并使用免疫抑制剂后血管炎无复发。

另外有报道一组服用PTU后血清MPO-ANCA阳性但无血管炎表现的患者长期随访，发现停用PTU后血清ANCA可持续阳性，但罕见血管炎发生。国内一组15例PTU相关血管炎患者，平均随访55个月无复发。有报道肺部和肾脏受累的血管炎，仅在停用PTU后症状即缓解。但也有报道停用PTU，未给予免疫抑制剂干预，5个月后血管炎病情进展,因此,PTU相关AAV的病程演变并不均一[26-27]。

随着报道病例数的不断增加，抗甲亢药物特别是PTU诱发的AAV已经不像过去报道的是一种很少见的疾病，在新的药物说明书上也有明确提示,需引起临床医生高度重视。抗甲亢药物引起的AAV经停用药物和给予免疫抑制剂治疗后临床症状多能很快缓解，预后较原发性小血管炎好，早发现并及时停用抗甲亢药物是改善预后的关键。因此，ANCA检测有必要列为甲亢治疗的随访常规。